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L’éthique et l’intégrité de la recherche oubliées pendant la pandémie de Covid-19 ?

Publié en ligne le 11 octobre 2020 - Coronavirus -

L’Académie nationale de médecine, habituellement mesurée dans la formulation de ses avis, a publié le 8 mai 2020 un communiqué de presse assez cinglant : « La vérité scientifique ne se décrète pas à l’applaudimètre. Elle n’émerge pas du discours politique, ni des pétitions, ni des réseaux sociaux. En science, ce n’est ni le poids majoritaire ni l’argument d’autorité qui font foi » [1]. Le site « Éthique Pandémie » créé par Emmanuel Hirsch, professeur d’éthique médicale à l’université de Paris-Saclay, rappelle que « le champ de l’éthique est d’abord un champ de débat contradictoire et de désaccords maîtrisés » et propose ainsi « un espace de médiation », sous la forme de courts articles, pour « faire naître un débat public éclairé, ouvert, respectueux et informé sur les enjeux politiques, éthiques, sociaux, juridiques et économiques que pose la crise du Covid-19 » [2]. Il distingue trois catégories où les questions d’éthique se sont manifestées : politique et démocratie, société et économie, science et médecine. Nous nous limiterons à l’éthique dans la recherche biomédicale en cette période de gestion de la pandémie.

Rappelons les termes de la déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale : « Même les meilleures interventions éprouvées doivent être évaluées en permanence par des recherches portant sur leur sécurité, leur efficacité, leur pertinence, leur accessibilité et leur qualité […] La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui promeuvent et assurent le respect de tous les êtres humains et qui protègent leur santé et leurs droits » [3].

L’urgence permet-elle de s’affranchir de certaines règles ?

Essai clinique ou étude observationnelle ?

Un processus réglementaire strict encadre les essais cliniques effectués sur l’Homme. En France, avant d’être entrepris, ils doivent avoir obtenu une autorisation de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) après avis favorable du Comité de protection des personnes (CPP). Une déclaration à la Commission nationale de l’informatique et des libertés (Cnil) est nécessaire pour le traitement des données à caractère personnel.

La vérité et la pitié,
Pompeo Batoni (1708-1787)

Un essai clinique est une recherche qui implique une intervention « non dénuée de risque pour les personnes qui y participent, et non justifiée par leur prise en charge habituelle ». Elle se distingue des « études observationnelles » supposées dénuées de risques et qui « ne modifient pas la prise en charge des participants, et [où] tous les actes pratiqués et produits utilisés le sont de manière habituelle » [4].

Cette distinction entre essai clinique et étude observationnelle est au centre d’une controverse [5] concernant une étude menée par l’équipe du Pr Didier Raoult sur l’hydroxychloroquine et prépubliée sur le site de l’IHU Méditerranée Infection [6]. Contrairement aux affirmations des auteurs, il pourrait ne pas s’agir d’une étude observationnelle, mais bien d’une étude clinique. Un avis d’un CPP et l’autorisation de l’ANSM auraient alors été nécessaires. Le seul avis du comité d’éthique de l’IHU où a été menée la recherche serait donc insuffisant (par ailleurs, le rapport de ce comité d’éthique n’est pas sur le site de l’institut).

Le nombre d’études contre leur qualité ?

De nombreux projets de recherche clinique ont été mis en œuvre. Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, les délais nécessaires pour accorder une autorisation pour un essai clinique ont été réduits de plus d’un mois à une semaine. En mai 2020, environ 2 000 essais cliniques étaient recensés dans le monde [7]. En France, on en comptait une centaine [8]. Mais trop d’essais de petite taille, redondants les uns des autres, avec des schémas thérapeutiques différents et des malades à des stades différents, n’apporteront pas les réponses qu’auraient produites des études de plus grande ampleur. Quand la Covid-19 guérit spontanément chez 85 % des personnes infectées et entraîne une mortalité de moins de 1 % (chiffre dépendant de la méthode d’évaluation), les essais sont difficiles et de grands effectifs avec des critères d’efficacité facilement évaluables sont nécessaires.

Extraits du code de déontologie médicale

Article 8. Dans les limites fixées par la loi et compte tenu des données acquises de la science, le médecin est libre de ses prescriptions qui seront celles qu’il estime les plus appropriées en la circonstance. Il doit, sans négliger son devoir d’assistance morale, limiter ses prescriptions et ses actes à ce qui est nécessaire à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité des soins. Il doit tenir compte des avantages, des inconvénients et des conséquences des différentes investigations et thérapeutiques possibles.

Article 13. Lorsque le médecin participe à une action d’information du public de caractère éducatif et sanitaire, quel qu’en soit le moyen de diffusion, il doit ne faire état que de données confirmées, faire preuve de prudence et avoir le souci des répercussions de ses propos auprès du public. Il doit se garder à cette occasion de toute attitude publicitaire, soit personnelle, soit en faveur des organismes où il exerce ou auxquels il prête son concours, soit en faveur d’une cause qui ne soit pas d’intérêt général.

Article 14. Les médecins ne doivent pas divulguer dans les milieux médicaux un procédé nouveau de diagnostic ou de traitement insuffisamment éprouvé sans accompagner leur communication des réserves qui s’imposent. Ils ne doivent pas faire une telle divulgation dans le public non médical.

Le nombre de patients à inclure dans une étude est calculé sur la base de critères statistiques précis. Mais, pour des raisons d’éthique, il importe de ne pas le sous-estimer, ni le surestimer. Surestimer ce nombre fait que des patients « vont alors continuer de recevoir, à tort, le traitement le moins efficace ». À l’inverse, le sous-estimer conduit à l’impossibilité de conclure et « les patients inclus dans l’étude ont donc été traités “pour rien” » [9]. Plus le bénéfice attendu est minime, plus le nombre de patients à inclure est grand.

Autrement dit : seules les études avec des méthodes rigoureuses, un nombre adapté de malades et une allocation aléatoire des patients entre un groupe traité et un groupe comparateur (qui bénéficie d’un traitement standard) permettront de détecter un éventuel effet et de tirer des conclusions. Ajoutons que l’importante hétérogénéité des profils des patients inclus dans les différents essais (âge, état clinique), tout comme l’hétérogénéité des objectifs (mesure de la charge virale, score clinique, admission en réanimation, recours à la ventilation, mortalité) rend d’autant plus difficile l’agrégation des résultats et les généralisations. Une autorisation de mise sur le marché d’un médicament est fondée sur au moins deux essais concordants et faits par des équipes de recherche différentes. Un seul essai ne permet pas de conclure.

La médiatisation

L’hydroxychloroquine restera comme l’un des sujets emblématiques qui marquera les dérives médiatiques de cette crise sanitaire. Sondages, pétitions et témoignages se sont souvent substitués à la restitution des données factuelles et à la présentation de leur portée réelle. Le journal Le Parisien [10] a rendu public le 5 avril 2020 un sondage sous le titre « Covid-19 : 59 % des français croient à l’efficacité de l’hydroxychloroquine ». L’éthique de l’institut de sondage et celle du journal Le Parisien sont délétères pour notre démocratie qui a mis en place des mécanismes pour établir l’efficacité d’un médicament, en créant des Agences, dont l’ANSM. Christian Estrosi, maire de Nice, a vanté les effets de la molécule en déclarant en être « au sixième jour [avec] le sentiment d’être guéri [et] en pleine forme » (cité par Libération [11]). Sortir de son domaine de compétence devrait alerter tout citoyen ayant un esprit critique. Laetitia Hallyday, Jean-Marie Bigard et bien d’autres furent mis à la une des journaux pour leur soutien à la molécule. Un ancien ministre de la santé (le Pr Philippe Douste-Blazy), qui a été garant du bon fonctionnement de l’ANSM, a lancé une pétition faisant la promotion de l’hydroxychloroquine [12]. Il était associé au Pr Christian Perronne, dont la notoriété est liée à des positions controversées sur la maladie de Lyme [13]. En tant que médecins, ils semblent ignorer le code de déontologie médicale qui préconise de prescrire selon les « données acquises de la science » [14]. Ils devraient respecter les règles élémentaires de prudence qui s’imposent lors du recours à un médicament pour un usage dans lequel il n’a jamais été évalué (voir encadré).

La société française de pharmacologie et de thérapeutique, en lien avec l’ANSM et le ministère des Solidarités et de la Santé, a créé un espace pour le grand public sur les médicaments de la Covid-19. On y trouve une foire aux questions avec des réponses basées sur les données de la science [15]. En mai 2020, ce site explique qu’il n’y a pas de données cliniques ayant montré l’efficacité de l’hydroxychloroquine. Depuis, les études se succèdent et apportent une confirmation croissante de l’absence d’efficacité de la chloroquine, avec ou sans azithromycine, et mettent même en avant un risque supplémentaire à y avoir recours.

Va-t-on décider de l’activité d’un anticancéreux par sondage ? Et ce que l’on a reproché au Médiator (un usage et une promotion hors indications validées) est-il déjà oublié ?

Cette médiatisation n’est pas sans conséquence. Inclure un patient dans un essai clinique implique le recueil d’un accord éclairé de la personne concernée. Les cliniciens savent informer dans l’urgence, mais la tâche a été rendue plus difficile par le contexte de la crise et les incertitudes sur le virus et la maladie. La plupart des investigateurs ont rapporté des difficultés pour inclure des malades dans un essai clinique, car eux ou leurs familles réclamaient une association hydroxychloroquine-azithromycine et rien d’autre.

Intégrité de la recherche en période de crise : rien n’est négociable

La déclaration de Singapour sur l’intégrité de la recherche [1] rappelle que « les bénéfices de la recherche pour la société sont totalement dépendants de l’intégrité en recherche » et énonce quatorze principes que tout scientifique devrait respecter. Rappelons-ici certains d’entre eux qui semblent avoir parfois été bien oubliés.

« Les chercheurs doivent utiliser des méthodes appropriées, baser leurs conclusions sur une analyse critique de leurs résultats et les communiquer objectivement et de manière complète. »

« Les chercheurs doivent conserver les données brutes de manière transparente et précise de façon à permettre la vérification et la réplication de leurs travaux. »

« Les chercheurs doivent déclarer les conflits dintérêts financiers ou autres qui peuvent entacher la confiance dans leurs projets de recherche, leurs publications et communications scientifiques ainsi que dans leurs évaluations et expertises. »

« Les chercheurs doivent limiter leurs commentaires à leur domaine de compétence lorsqu’ils sont impliqués dans des débats publics sur les applications ou l’importance d’un travail de recherche et distinguer clairement ce qui relève de leur expérience professionnelle et ce qui relève de leurs opinions personnelles. »

« Les institutions de recherche et les chercheurs doivent reconnaître qu’ils ont une obligation éthique de prendre en compte le rapport bénéfices/risques liés à leurs travaux. Pour certaines stratégies, les bénéfices étaient mineurs et les risques minimisés. »

Le 7 avril 2020, le comité d’éthique et la mission à l’intégrité scientifique du CNRS ont rappelé les principes inhérents à la recherche scientifique et biomédicale dans ces temps de crise sanitaire : « Dans sa communication avec le grand public, la recherche biomédicale doit répondre aux questionnements légitimes de la population, tout en évitant les effets d’annonce et en demeurant sobre, prudente, didactique et précise. Enfin, dans sa quête inconditionnelle de vérité, la recherche scientifique doit fonder sa démarche sur des principes d’intégrité scientifique qui paraissent, parfois, difficilement compatibles avec l’urgence. Pour autant, cette situation n’autorise pas que l’on s’affranchisse d’aucun de ces principes » [2].

Références
1 | Déclaration de Singapour pour l’intégrité de la recherche. Sur inserm.fr
2 | Comité d’éthique du CNRS et la Mission à l’intégrité scientifique du CNRS, « Recherche en temps de crise sanitaire : débats éthiques et respect de l’intégrité scientifique », communiqué du 16 avril 2020. Sur comite-ethique.cnrs.fr

Conclusion

Les recommandations de nombreuses sociétés savantes relatives à la Covid-19 ont été ignorées par certains professionnels. Ainsi, par exemple, l’avis du conseil scientifique du Collège national des généralistes enseignants (CNGE) du 27 mars 2020 se terminait par ces mots : « Compte tenu de l’absence de preuves scientifiques solides de l’efficacité de l’hydroxychloroquine et de ses effets indésirables cardiaques, rares mais graves, le conseil scientifique du CNGE recommande aux médecins généralistes de ne pas prescrire ce médicament en ambulatoire. Cette prescription serait contraire à l’éthique médicale car le risque (connu) est potentiellement supérieur à l’efficacité (non établie) dans une population ambulatoire qui guérira spontanément dans plus de 80 % des cas.
En l’état actuel des connaissances, l’utilisation de l’hydroxychloroquine doit être réservée aux essais thérapeutiques correctement menés pour en évaluer la balance bénéfices/risques »
[16]. D’une façon plus générale, ces avis n’ont pas permis d’empêcher des groupes de médecins généralistes d’analyser maladroitement des observations faites sur leurs patients et de se convaincre d’avoir trouvé un remède efficace (voir par exemple [17]).

La médiatisation à outrance de certaines molécules aux effets non prouvés a aussi été très préjudiciable et a contribué à retarder la réalisation d’études bien menées, sur ces molécules ou sur d’autres.

Références

1 | Académie nationale de médecine, « Recherche clinique et Covid-19 : la science n’est pas une option », communiqué du 8 mai 2020.
2 |« Éthique Pandémie. Le site de réflexion éthique sur la pandémie ». Sur ethique-pandemie.com
3 | Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale, « Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains ». Sur wma.net
4 | Inserm, « Comprendre la recherche clinique ». Sur inserm.fr
5 | Amiel P, Chneiweiss H, Dosquet C, « Covid-19 : protocoles de soins ou protocoles de recherche ? », Médecine Sciences, mis en ligne le 15 mai 2020.
6 | Gautret P et al.,“Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up : an observational study”. Sur le site de l’IHU-Méditerranée mediterranee-infection.com
7 | Recherche sur la base Clinicaltrials.gov avec le mot-clé Covid-19.
8 | Ministère des Solidarités et de la Santé,« Liste des projets de recherche impliquant la personne humaine (à visée thérapeutique ou non thérapeutique) sur le Covid-19 autorisés ou en cours d’instruction ». Sur solidarites-sante.gouv.fr
9 | Hirsch F, de Boissieu P, « Essais cliniques : on peut concilier éthique, qualité et urgence même en temps de crise sanitaire », The Conversation, 2 avril 2020.
10 | « Covid-19 : 59 % des Français croient à l’efficacité de la chloroquine », Le Parisien, 5 avril 2020.
11 | « Coronavirus : l’analyse bien légère de Christian Estrosi sur les effets de la chloroquine », Libération, 23 mars 2020.
12 | « Traitement Covid-19 : ne perdons plus de temps ! #NePerdonsPlusDeTemps », sur change.org
13 | Perronne C, La vérité sur la maladie de Lyme. Infections cachées, vies brisées, vers une nouvelle médecine, Odile Jacob, 2017. Voir la note de lecture dans SPS n° 317, juillet 2017 (sur afis.org).
14 | Ordre national des médecins, « Code de déontologie médicale », novembre 2019.
15 | Société française de pharmacologie et de thérapeutique,« Foire aux questions Covid-19 ». Sur sfpt-fr.org
16 | CNGE, « Covid-19 : y a-t-il une place pour l’hydroxychloroquine (Plaquenil) en médecine générale ? », 27 mars 2020. Sur cnge.fr
17 |« Coronavirus : trois médecins généralistes pensent avoir trouvé un possible remède », Le Parisien, 13 avril 2020.

En l’absence de réponse sur l’efficacité d’une molécule, faut-il s’abstenir de l’utiliser ?

Le recours à un médicament ou à une thérapie relève toujours d’une analyse du rapport entre les bénéfices apportés et les risques pris. Prescrire un médicament hors des indications de son autorisation de mise sur le marché suppose l’existence de données acquises de la science. Ici, la difficulté fondamentale est que les bénéfices sont inconnus. La prise de risque associée, partiellement connue, peut-elle alors être justifiée ? En temps normal, on peut sans trop de problèmes attendre que les études cliniques apportent les informations nécessaires. Mais en période de crise, et si la maladie est grave, avec une forte mortalité, on se rend bien compte que la question se pose en des termes différents.

Les mourants,
Waldemar Flaig (1892-1932)

Cela se discute cependant pour la Covid-19 qui guérit spontanément pour une écrasante proportion des cas. C’est ainsi que le gouvernement français a autorisé par un décret du 26 mars 2020 le recours à l’hydroxychloroquine de façon très encadrée [1] et au cas par cas dans le cadre de prises en charge hospitalières (suivant ainsi la recommandation faite par le Haut conseil de la santé publique [2]).

Le recours à un traitement non validé en période de crise sanitaire pose une question d’éthique : le risque d’aggraver la situation des patients pris en charge versus le risque de passer à côté d’un traitement efficace et disponible (« perte de chance »). Cette question n’est pas propre à la pandémie de Covid-19 et avait été posée par l’Organisation mondiale de la santé dans le cadre de la lutte contre la maladie due au virus Ebola (maladie au taux de mortalité bien plus important) [3]. Dans son rapport rédigé en 2014, l’OMS mettait en avant certains critères éthiques fondamentaux : « la transparence sur tous les aspects des soins, le consentement éclairé, la liberté de choix, la confidentialité, le respect de la personne, la préservation de la dignité » mais aussi, afin d’évaluer les effets du traitement, l’« obligation morale de collecter et de partager toutes les données générées, y compris à partir de traitements fournis pour un “usage compassionnel” (accès à un médicament non approuvé en dehors d’un essai clinique) ». Et, dans le même temps où ces traitements étaient mis en place, le rapport de l’OMS soulignait « le devoir moral » de la mise en œuvre d’essais cliniques rigoureux afin de fournir les preuves de l’innocuité et de l’efficacité, ou, au contraire, les preuves devant conduire à arrêter le traitement.
J.-P. K.
Références
1 | « Décret relatif aux mesures générales nécessaires pour faire face à l’épidémie de covid-19 dans le cadre de l’état d’urgence sanitaire », Journal officiel de la République française, 25 mars 2020.
2 | Haut conseil de la santé publique, « Coronavirus SARSCoV-2 : recommandations thérapeutiques », 23 mars 2020.
3 | Organisation mondiale de la santé, “Ethical considerations for use of unregistered interventions for Ebola virus disease”, Report of an advisory panel to WHO, 2014.

Publié dans le n° 333 de la revue


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L' auteur

Hervé Maisonneuve

Médecin de santé publique, il est consultant en rédaction scientifique et anime le blog Rédaction Médicale et (...)

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