Le Lévothyrox® : crise sanitaire ou crise de société ?

par Jean-Louis Wémeau - SPS n°323, janvier / mars 2018

La fièvre du « scandale du Lévothyrox® » qui a occupé la scène médiatique tout au long de l’été 2017 mérite un certain nombre de réflexions.

Un traitement longtemps jugé idéal

Le traitement de l’hypothyroïdie par l’administration de broyats de thyroïde de mouton a été réalisé pour la première fois en 1895 par Murray aux Pays de Galles. Pendant des décennies, les extraits de thyroïde ovine ont été prescrits avec une spectaculaire efficacité dans les hypothyroïdies myxœdémateuses congénitales et acquises. La dose thérapeutique était adaptée empiriquement, sur l’impression clinique des patients et des médecins, et nul ne s’en plaignait [1,2].

La mise au point progressive des dosages hormonaux a fait prendre conscience de la variabilité de l’activité d’un lot à l’autre des extraits thyroïdiens. Temporairement furent extraites et utilisées des protéines iodées de la thyroïde plus spécifiquement impliquées dans l’activité hormonale. Puis les hormones de synthèse se sont imposées. Assez vite, un premier mélange associant les deux hormones de synthèse LT3 et LT4 mimant la sécrétion thyroïdienne (voir encadré) fut jugé trop incisif sur les récepteurs cardiaques notamment. Il fut remplacé au début des années 1980 par la seule lévothyroxine (LT4)1.

La thyroïde et ses dérèglements

La thyroïde est une glande en forme de papillon, constituée de deux lobes reliés par un isthme. Elle est située à la base du cou, en avant de la trachée. Elle est placée sous la pomme d’Adam et n’est normalement guère palpable. Elle sécrète des hormones thyroïdiennes appelées triiodothyronine (ou T3) et thyroxine (ou T4, hormone de réserve produite en plus grande quantité que la T3 – à tout moment, la T4 peut être modifiée en T3 et devenir active).

La thyroïde est sous la dépendance de l’hypophyse, située à la base du cerveau. Cette glande produit la TSH (Thyroid Stimulating Hormone) qui régule la sécrétion des hormones thyroïdiennes. L’hypophyse est elle-même contrôlée par l’hypothalamus, petite structure du cerveau située au-dessus d’elle, qui libère la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) régulant la sécrétion de TSH.

Lorsque l’hypothalamus détecte de très faibles concentrations sanguines d’hormones thyroïdiennes, il libère de la TRH qui stimule la sécrétion de TSH par l’hypophyse. La TSH stimule à son tour la sécrétion d’hormones thyroïdiennes par la thyroïde qui rétablit ainsi un taux sanguin normal de ces hormones.

Les hormones thyroïdiennes sont très importantes, car elles

  1. régulent le métabolisme des cellules de notre corps ;
  2. contrôlent l’énergie musculaire et la température du corps ;
  3. modifient l’humeur ;
  4. agissent sur le rythme cardiaque, la motricité du tube digestif etc. ;
  5. ont un rôle dans l’utilisation et la transformation des glucides, des lipides et des protides issus de l’alimentation ;
  6. chez l’enfant, participent à la croissance et au développement du corps.

L’hypothyroïdie

L’hypothyroïdie est l’incapacité de la glande thyroïde à produire suffisamment d’hormones thyroïdiennes. Son dysfonctionnement retentit sur les grandes fonctions physiologiques de l’organisme.

L’hyperthyroïdie

On parle d’hyperthyroïdie lorsque la glande thyroïde produit trop d’hormones. L’excès d’hormones thyroïdiennes engendre un dysfonctionnement des organes sensibles à ces hormones. L’ensemble des manifestations dues à ces dysfonctionnements sont regroupées sous le terme de la thyrotoxicose. L’hyperthyroïdie est 5 à 10 fois plus fréquente chez la femme que chez l’homme. Elle touche de 5 à 20 personnes sur 1 000 selon les pays.

Source : le site de l’Assurance maladie ameli.fr

De toutes les thérapeutiques, la lévothyroxine a été considérée comme « la plus idéale ». Identique à l’hormone en déficit, elle est utilisable en une prise quotidienne ; sa longue demi-vie (de l’ordre de sept jours) fait tolérer sans dommage de petits écarts et oublis ; elle est largement disponible et peu onéreuse ; enfin sa posologie est finement ajustable en fonction d’un paramètre biologique facilement mesurable : la concentration plasmatique de la TSH (thyréostimuline hypophysaire), extrêmement sensible au rétrocontrôle par les hormones thyroïdiennes circulantes.

La lévothyroxine assure un très grand confort de vie aux sujets déficients, permet un développement statural et intellectuel normal chez les enfants (un nouveau-né sur 3 200) ayant bénéficié du dépistage de l’hypothyroïdie durant la période néonatale [1,2].

Voici que, depuis la fin du printemps, la simple amélioration de l’excipient ferait du nouveau Lévothyrox® un renégat, déboulonnant la médication de son piédestal.

Une amélioration de l’excipient

En 2012, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a sollicité du laboratoire Merck-Serono, commercialisant en France le Lévothyrox®, une meilleure stabilité du produit. Une certaine dégradation de l’activité hormonale était en effet observée entre la date de commercialisation et la date de péremption (variations de 110 à 92 µg par exemple, pour un comprimé dont le dosage prévu est de 100 µg). Cette variation de ±10 % antérieurement autorisée devait être réduite à ±5 %, en conformité avec les recommandations internationales.

De ce fait, Merck, le fabricant allemand basé à Darmstadt, a produit pour la France une nouvelle formule, supprimant de l’excipient le lactose. Celui-ci, qui contribuait à la dégradation hormonale, a été remplacé par le mannitol (un édulcorant utilisé dans les bonbons et chewing-gums « sans sucre ») et l’acide citrique (ou citrate, un conservateur présent, par exemple, dans les confitures industrielles, mais aussi naturellement dans le citron). Citrate et mannitol sont présents dans l’excipient de médicaments aussi courants que le citrate de bétaïne, certaines présentations de l’Aspro® ou du Doliprane®. Ils participent aussi à l’excipient des formes d’hormones thyroïdiennes actuellement commercialisées aux États-Unis. Accessoirement, la suppression du lactose apparaissait bénéfique pour les rares sujets authentiquement intolérants au lactose, ou souffrant de l’exceptionnelle galactosémie congénitale. Le laboratoire a prévu de généraliser cette formule améliorée à toute l’Europe.

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Chez le pharmacien, Anna Marie Wirth (1846–1932)

Clairement, la nature et la quantité du principe actif, c’est-à-dire la lévothyroxine, sont demeurées strictement identiques dans la nouvelle présentation du Levothyrox®.

Une nouvelle formule soit excessivement annoncée,

soit trop imparfaitement

La commercialisation de la formule avec son nouvel excipient a été précédée par une étude démontrant sa bioéquivalence (maintenant en ligne sur le site de l’ANSM). Comme il est habituel, celle-ci a été établie à doses fortes (600 µg) chez plus de 200 volontaires sains.

En d’autres temps, ce changement d’excipient n’aurait même pas été signalé aux prescripteurs et distributeurs. Médecins, pharmaciens et malades ignorent tout de la nature des excipients.

En date du 27 février 2017, une lettre d’information aux professionnels de santé, cosignée par l’ANSM et le laboratoire Merck, a été diffusée, reçue en principe par tous les médecins généralistes, endocrinologues, pédiatres, gynécologues, chirurgiens ORL (mais non les spécialistes de chirurgie endocrinienne !). Elle a été ordinairement relayée pour les hospitaliers par un document informatique en provenance de leur pharmacie hospitalière. Était indiqué le changement d’excipient, introduit progressivement à partir de mars 2017. Mention était donnée que la meilleure stabilité du produit était susceptible d’amplifier légèrement son action. Dès lors, une réévaluation du taux de TSH était à envisager chez les personnes à risque : enfants, cardiaques, sujets âgés, patients suivis pour cancer thyroïdien.

Un assez grand nombre de médecins de ville affirment ne pas avoir reçu l’information. D’autres, préoccupés par la nature des principes actifs, mais sans motivation aucune pour les excipients, ont probablement oublié ou négligé la note d’information. En pratique, celle-ci n’a guère été répercutée lors des renouvellements d’ordonnance.

Le laboratoire lui-même, cosignataire de la lettre d’information, avait simplement modifié la coloration des boîtes du Lévothyrox® avec le nouvel excipient sans explication complémentaire à l’usage des utilisateurs.

En revanche, dans les officines de pharmacie, lors de la délivrance de la nouvelle présentation du médicament, a été répercutée l’information sur la meilleure stabilité de la médication, le renforcement possible de son activité, l’opportunité de contrôles chez les sujets à risque. Presque tous les patients traités ont donc été interpellés sur un risque potentiel de la nouvelle formule, sans information préalable de leur médecin, sans note explicative dans le conditionnement pharmaceutique susceptible de les rassurer.

Des effets rapportés qualifiés trop vite d’effets indésirables

Au début de l’été, des patients ont imputé des événements de leur quotidien à la nouvelle formule de leur traitement. Début septembre, l’alerte d’Anny Duperey, actrice de talent et romancière, faisant état pour elle-même de soucis de santé coïncidant avec l’introduction de la nouvelle formule, puis sa lettre ouverte à la ministre de la Santé et sa plainte contre le laboratoire, ont été largement répercutées par les médias. S’en est suivi un déferlement de plaintes. L’ANSM a mis en place un Numéro Vert où ont été enregistrés plus de 180 000 appels téléphoniques en quelques semaines. Les centres de pharmacovigilance ont aussi enregistré plus de 15 000 déclarations.

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La fille malade, Jan Steen (1625/1626–1679)

En médecine, la coïncidence de deux événements n’est pas rare et mérite attention. Elle ne permet pas d’établir à elle seule une relation de cause à effet : « corrélation n’est pas raison ». En cas d’effet mineur, l’épreuve dite d’interruption-réintroduction est pratiquée par les cliniciens : la disparition d’un trouble avec l’arrêt du traitement et sa réapparition lors de la reprise apporte la vraisemblance d’un effet indésirable. Dans les autres situations, les critères d’imputabilité de signes liés à un médicament, précisés dans les « bonnes pratiques de pharmacovigilance »2, implique de suivre la méthode officielle obligatoire en France, combinant critères chronologiques, séméiologiques (les signes de la maladie) et bibliographiques, afin de déterminer si l’imputabilité est très vraisemblable, vraisemblable, plausible, douteuse ou incompatible.

En l’affaire, les signes les plus fréquemment rapportés ont été la fatigue, les maux de tête, l’insomnie, les vertiges, les douleurs articulaires et musculaires et la chute de cheveux. On peut y ajouter les troubles digestifs (diarrhée ou constipation), des modifications caractérielles ou de l’humeur. Ces signes sont banals, peu spécifiques, peu évocateurs cliniquement d’un déséquilibre de la fonction thyroïdienne : la symptomatologie liée aux dysthyroïdies est de nature différente, plurielle, d’installation lente et prolongée. Lors des consultations, les signes ne sont pas étayés dans l’immense majorité des cas par des modifications significatives du taux de la TSH. Très souvent existe un état antérieur : terrain migraineux, colopathie, tendance dépressive… La caractérisation d’un autre désordre (insuffisance veineuse responsable de crampes, diarrhée estivale, déficience en fer ou vitamine D…) fournit médicalement aux plaignants une explication plus probante et plus efficace de leur désordre clinique.

Les médecins ont pu rassurer l’immense majorité des sujets interrogatifs. Certains patients qui se plaignaient de signes imputés au Lévothyrox® continuaient à bénéficier de l’ancienne formule. Les troubles n’ont pratiquement jamais été rapportés chez les enfants, très peu chez les hommes, même compte étant tenu de la plus faible prescription dans le sexe masculin.

Il n’est bien entendu pas question de mettre en doute l’authenticité des plaintes ou des souffrances. Mais, scientifiquement il n’est pas juste de parler d’« effets indésirables » de la nouvelle formule du Lévothyrox, ce qu’autoriserait seulement l’enquête d’imputabilité [3]. Il est prudent de s’en tenir à la notion de faits rapportés ou déclarés, coïncidant avec l’utilisation de la nouvelle présentation.

Des conclusions timorées du rapport de pharmacovigilance

Paru le 10 octobre 2017 [4], ce document analyse 8 952 « effets indésirables » rapportés dans la banque nationale de pharmacovigilance (5 062) ou auprès du laboratoire (3 890). Il privilégie 396 cas dits pertinents, où la TSH a été mesurée avant et plus d’un mois après la substitution par la nouvelle formule du Lévothyrox. Selon que la nouvelle valeur de TSH était normale, réduite ou accrue, ces cas ont été classés en « euthyroïdiens » (173 cas), « hyperthyroïdiens » (57 cas) ou « hypothyroïdiens » (166 cas dont 23 % à TSH > 10). Il apparaît que la symptomatologie rapportée est de même nature dans les trois groupes, elle peut disparaître alors qu’est prolongée la prescription de la nouvelle formule ou disparaître immédiatement dès l’arrêt de la médication, ce qui n’est pas conforme avec la longue durée d’action de l’activité hormonale. Cette symptomatologie rapportée néglige l’interrogation sur l’observance de la prise du médicament ainsi que la variabilité habituelle des concentrations de la TSH (qui ne constituent pas un paramètre fixe mais sont sujettes à variations, tant chez les sujets normaux que chez les patients substitués).

En définitive, les effets rapportés sont rares (bien moins de 1 % chez les 2,9 millions de sujets soumis au Lévothyrox®). Tout concourt à penser qu’ils ne résultent ni de la suppression du lactose, ni de l’adjonction du mannitol et du citrate, ni d’une modification de la biodisponibilité du principe actif hormonal en quantités inchangées dont n’attestent ni les signes cliniques rapportés ni les atypies mineures et banales des concentrations de la TSH.

L’explication la plus raisonnable est celle d’un effet nocebo (du latin nocebo : je nuirai). L’effet nocebo, antagoniste de l’effet placebo, conduit les individus à penser qu’ils font l’objet d’effets indésirables lorsque leur éventualité leur a été présentée comme possible [5,6]. Ainsi en est-il des sujets vivant à proximité d’une ligne à haute tension ou d’une antenne relais récemment installée qui rapportent des plaintes, alors que la mise en service n’est pas encore effective [7]. Cette explication n’est même pas évoquée dans le rapport de pharmacologie. Elle l’avait pourtant été d’emblée, et privilégiée par les représentants des sociétés savantes (Société française d’endocrinologie, Groupe de recherche sur la thyroïde, Société d’endocrinologie pédiatrique) dans leur communiqué du début septembre [8].

En théorie, la confirmation pourrait en être apportée par une enquête prospective randomisée en double aveugle dans les conditions réelles d’utilisation de la médication chez des patients traités. Sa mise en œuvre n’apparaît pas nécessairement simple, ni sans inconvénient. Il faut aussi considérer les enjeux réels de santé des populations.

Un rôle troublant des associations de patients, des médias et des avocats

Dès le début de l’été, des associations de patients ont fait état de plaintes répercutées auprès des autorités. Une « pétition citoyenne » a été mise en place sur Internet le 26 juin « contre le nouveau Lévothyrox®, dangereux pour la santé », et demandant le retour à l’ancienne formule. Plus de 300 000 personnes l’ont signée. Une mobilisation devant l’Assemblée nationale a été organisée. Les plaintes ont été encouragées. Les propos explicatifs et rassurants renouvelés sur le site de l’ANSM, les déclarations des sociétés savantes (qui invitent les associations à leurs réunions scientifiques) et celles disponibles sur le site de la SFE n’ont pas été relayés. De même ont été dénigrés les propos de l’Ordre des médecins, les résultats de l’enquête flash organisée par la Commission des affaires sociales de l’Assemblée nationale rapporté par le député-médecin Jean-Pierre Door [9]. En l’affaire, les associations n’ont pas eu le rôle informatif qu’elles auraient pu jouer, comme interface entre scientifiques et patients.

Les médias ont fait leur une de l’affaire. Les mots de « scandale du Lévothyrox » ont été employés. Les patients auraient servi de « cobayes ». Les avis des spécialistes n’ont guère été sollicités ou rapportés. Les interviews ont été préférées à leurs écrits. Des médecins aussi indépendants que peu compétents s’expriment. Désormais, des « journalistes scientifiques » fraîchement instruits, se chargent de confronter les points de vue et de porter la bonne parole. Débattre et ne pas conclure pour continuer à exister.

Pour enfoncer le clou, les avocats se sont emparés du sujet. Des procès ont été intentés contre X pour « non-assistance à personne en danger, mise en danger de la vie d’autrui, atteinte à l’intégrité de la personne et tromperie… ». Depuis le 22 septembre, des notices sont disponibles sur Internet pour aider les « victimes du changement de formule du Lévothyrox® » à déposer plainte auprès du procureur du tribunal de Marseille. Des collectifs se sont constitués. Plus de 350 plaintes ont été enregistrées. Des perquisitions ont été entreprises au siège du laboratoire et de l’ANSM. Des condamnations du tribunal de Toulouse pour non mise à disposition d’anciennes formules de la médication ont été portées à l’encontre du laboratoire Merck qui a fait appel. Au regard de la légèreté de l’accusation qui se profile, le « défaut d’information » du laboratoire Merck et de l’ANSM, et le « préjudice d’angoisse » des patients sont maintenant mis en avant.

Une méconnaissance complète des problématiques réelles de l’hormonothérapie thyroïdienne

Scientifiquement, les interrogations réelles portant sur l’hormone thyroïdienne sont d’une toute autre nature. Comment comprendre qu’en une vingtaine d’années, le nombre des prescriptions se soit accru de 400 000 à 2,9 millions d’individus [10] ? Quatre-vingt-dix pour cent des hypothyroïdies actuellement diagnostiquées sont dites « infracliniques », repérées en raison du seul accroissement de la TSH. Le bénéfice préventif de leur prise en charge thérapeutique n’est probable que chez les sujets jeunes, en cas de goitre, de projet de grossesse ou d’hypercholestérolémie. Beaucoup de traitements sont abusivement introduits ou prolongés lors de dysfonctions transitoires après un accouchement, une surcharge iodée, chez des sujets âgés, du seul fait de dystrophie nodulaire de la thyroïde, de la seule présence d’anticorps antithyroïdiens circulants, d’obésité… Il faut évoquer aussi les thyroïdectomies abusives pratiquées pour goitres asymptomatiques, carcinomes occultes victimes d’un « surdiagnostic ».

Les réflexions des endocrinologues portent également sur les inconforts observés dans la correction des franches hypothyroïdies possiblement du fait de l’apport de lévothyroxine seule, alors que la supplémentation de lévothyroxine par de petites quantités de T3 à libération prolongée pourrait plus parfaitement correspondre aux besoins hormonaux de certains tissus et individus.

De telles interrogations apparaissent plus opportunes que les égarements sur la nature de l’excipient.

Une polémique témoin des défiances et faiblesses de notre société

La polémique qui a suivi le changement aussi banal qu’une modification minimale d’un excipient, améliorant encore la stabilité d’une hormonothérapie thyroïdienne, est un fait de société [11].

Les individus, depuis l’enfance, ont été invités à s’exprimer, ont des opinions, communiquent, s’informent probablement imparfaitement, limitent leur confiance dans les autorités responsables, les politiques, les groupes industriels, les médecins. Cela est apparu clairement aussi pour leur regard sur les vaccinations, la gestion des accouchements… Désormais les opinions prévalent sur la raison.

Il y a dix ans : une crise similaire en Nouvelle-Zélande

Dans les années 2007-2008, la Nouvelle-Zélande a connu une « crise de l’Eltroxin » strictement identique à la « crise du Lévothyrox » observée en France aujourd’hui. L’Eltroxin est la Lévothyroxine produite par GSK et disponible en Nouvelle-Zélande. Le simple changement d’excipient (suppression du lactose), de la couleur et de la taille des comprimés tout en maintenant une bioéquivalence identique a entraîné une multiplication par 2 000 des déclarations d’effets indésirables. Pourtant, cette même formulation est parfaitement tolérée dans trente autres pays (avec parfois juste une légère augmentation des déclarations, mais sans commune mesure avec ce qui est observé en Nouvelle-Zélande). Comme en France aujourd’hui : les symptômes cliniques étaient disparates et non évocateurs de dysthyroïdie.

La Nouvelle-Zélande était alors dans un climat de suspicion envers les autorités de santé et les industriels avec, en particulier, une controverse autour d’un médicament contre le cancer du sein. L’emballement médiatique a directement contribué à l’augmentation du nombre de plaintes (une corrélation forte entre couverture médiatique et nombre de signalements a été constatée). D’innombrables rumeurs se sont développées sur Internet (le médicament serait fabriqué en Inde, contiendrait du gluten et des organismes génétiquement modifiés, la décision aurait été prise pour faire des économies budgétaires, etc.). En Nouvelle-Zélande non plus, il n’y avait pas d’alternative médicamenteuse et, dans l’urgence, les autorités ont distribué deux nouvelles préparations.

Un an plus tard, la crise était retombée, 80 % des patients utilisaient la nouvelle formulation et la fréquence des effets indésirables signalés était revenue à son niveau antérieur.

Source : Faasse K et al., “Thyroxine : anatomy of a health scare”, BMJ, 2010, 340:20-21.

Les patients sont en parfaite ignorance du coût des traitements prescrits et qu’ils mettent à l’écart, des dosages de TSH et même des hormones thyroïdiennes répétés à l’envi, des consultations multiples. Les partenaires médicaux sont de longue date déresponsabilisés. Les médias et les avocats font leurs choux gras de polémiques insensées. On a vu les revirements de politiques, cédant à la pression publique et réintroduisant des formules moins parfaites et sans avenir, ce qui malgré tout a contribué à enrayer une situation de crise.

Il faut désormais composer avec ces données. Les modèles, liés par exemple aux difficultés analogues constatées dans les mêmes circonstances en Nouvelle-Zélande lors du changement de formule de l’hormone thyroïdienne, n’ont pas été pris en compte (voir encadré). Ils auraient permis d’anticiper mieux encore les difficultés. Il aurait fallu consacrer plus de temps, mieux expliquer.

Tout ceci apparaît dispendieux, peu motivant, dérisoire compte-tenu des enjeux réels de la santé. C’est malgré tout devenu une nécessité.

Références

[1] Braverman L, Cooper D, The Thyroid, Wolters Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkins, 2013 (10e edition), p 523-634.
[2] Wémeau JL, Maladies de la thyroïde, Éditions Elsevier-Masson, 2010, 186 p.
[3] « Bonnes pratiques de pharmacovigilance », rapport de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), 29 août 2011. Sur ansm.sante.fr
[4] « Enquête de pharmacovigilance. Lévothyrox® », rapport de l’ANSM, 10 octobre 2017. Sur ansm.sante.fr
[5] Faasse K., Petrie KJ, “, Postgrad Med J, 2013, 89:540-6.
[6] Colloca L, « Nocebo effects can make you feel pain », Science, 2017, 358:6359.
[7] « Antennes-relais : le sensationnel contre l’information », SPS n° 288, octobre 2009. Sur afis.org
[8] Communiqué des sociétés savantes (SFE, GRT, SFED, CNP) sur le Lévothyrox à destination des professionnels de santé, 11 septembre 2017. Sur sfendocrino.org
[9] « Mission “flash” sur le Lévothyrox », communication de Door JP, Commission des affaires sociales de l’Assemblée nationale, 31 octobre 2017.
[10] « État des lieux sur l’utilisation de la lévothyroxine en France », rapport de l’ANSM, octobre 2013. Sur ansm.sante.fr
[11] Wémeau JL, Ladsous M, « Lévothyrox : les enseignements d’une polémique insensée », Presse Med, 2017, 46:887-889.

1 La production de triiodothyronine (LT3) étant assurée à partir de la T4 par perte d’un atome d’iode au niveau des tissus de l’organisme.

2 « Les bonnes pratiques de pharmacovigilance définissent la manière dont les professionnels de santé, les autorités sanitaires et le responsable de la mise sur le marché d’un médicament doivent remplir leurs obligations ». Elles sont décrites dans un document publié par l’ANSM (sur le site ansm.fr) [3].

Mis en ligne le 29 avril 2018
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