Formes graves de Covid-19 : une composante génétique et immunologique

Quelle est l’origine de la grande variabilité d’un sujet à l’autre de la réponse à l’infection par le virus SARS-CoV-2 ? C’est à cette question-clé qu’a tenté de répondre pour la première fois un groupe de chercheurs français et américains (Inserm, université de Paris, Institut de recherche Imagine, Hôpital Necker, université Rockefeller, Howard Hughes Medical Institute à New York) en collaboration avec le Centre d’immunologie et des maladies infectieuses (Sorbonne Université/Inserm/CNRS).

Leurs travaux ont permis d’identifier les premières causes génétiques et immunologiques expliquant environ 15 % des formes graves de Covid-19. Le mécanisme sous-jacent fait appel à un défaut d’activité des interférons (IFN) de type I, molécules du système immunitaire qui ont normalement une puissante activité antivirale.

Un premier article, publié dans la revue Science, décrit des anomalies génétiques chez des patients atteints de formes sévères de Covid-19 [1]. Il s’agit de mutations par délétions concernant plusieurs régions codantes impliquées dans la production d’IFN de type I. Ces mutations étaient connues pour expliquer certaines formes sévères de grippe. La principale conséquence de ces mutations est un défaut de production des IFN de type I. Quel que soit leur âge, les personnes porteuses de ces mutations sont plus à risque de développer une forme potentiellement mortelle de grippe ou de Covid-19.

Une seconde étude, publiée également dans Science [2], montre la présence d’auto-anticorps, c’est-à-dire des anticorps dirigés contre le système immunitaire des patients. Et ceux-ci sont capables de neutraliser l’effet des IFN de type I chez les patients atteints de formes graves de Covid-19. Ces auto-anticorps sont retrouvés chez plus de 10 % des patients développant une pneumonie grave et ils sont absents dans un échantillon contrôle. Leur fréquence est beaucoup plus marquée chez les hommes et les personnes âgées, ce qui peut expliquer l’incidence plus élevée des formes graves chez ces sujets. La production de ces anticorps dirigés contre le système immunitaire des patients témoigne probablement d’autres altérations génétiques qui sont en cours d’étude.

« Qu’il s’agisse de variants génétiques qui diminuent la production d’IFN de type I pendant l’infection ou d’anticorps qui les neutralisent, ces déficits précèdent l’infection par le virus et expliquent la maladie grave. Ces deux publications majeures mettent donc en évidence le rôle crucial des IFN de type I dans la réponse immunitaire contre le SARS-CoV-2 », concluent les auteurs.

Ces découvertes ouvrent des perspectives en termes de dépistage des personnes à risque de développer une forme grave (par exemple par dosage sanguin des IFN de type I). Elles pourraient également conduire au développement de nouvelles thérapeutiques (administration précoce d’IFN).