Cancer du sein : de l’intérêt de maintenir silencieux un chromosome X sur deux

Si les femelles de mammifères possèdent deux chromosomes X dans chacune de leurs cellules, seul l’un d’eux est fonctionnel du fait de mécanismes qui réduisent au silence l’ensemble des gènes de l’autre chromosome X. Cela permet d’aboutir à une situation similaire aux mâles qui ne possèdent qu’un seul chromosome X (et un chromosome Y). En l’absence de cette inactivation d’un chromosome X, la production en trop grande quantité de certaines protéines peut altérer le fonctionnement cellulaire ¹. C’est un gène spécifique du chromosome X, appelé XIST, qui, en produisant un ARN particulier ², permet de déclencher l’inactivation d’un des deux chromosomes X dès les premières étapes du développement embryonnaire.

Les résultats d’une nouvelle étude, fruit d’une collaboration entre l’Institut Curie et le Centre de recherche en cancérologie de Marseille, montrent que le gène XIST est également essentiel pour maintenir l’inactivation du X tout au long de la vie de l’organisme et qu’un défaut de ce maintien favorise le développement de cancers du sein agressifs [1].

Le tissu mammaire contient des canaux dont la surface interne est composée de cellules, dites luminales, qui produisent le lait pendant la lactation. Ces cellules proviennent de cellules souches, c’est-à-dire des cellules indifférenciées capables de générer des cellules spécialisées (ici les cellules luminales). Les cancers du sein les plus fréquents se développent à partir de cellules luminales immatures, c’est-à-dire conservant certaines caractéristiques des cellules souches. Utilisant des cellules mammaires humaines en culture, les scientifiques ont utilisé divers outils génétiques pour bloquer l’expression du gène XIST. Cela a eu pour effet de réactiver quelques gènes appartenant au chromosome X normalement silencieux et de favoriser l’expansion des cellules souches au détriment des cellules matures. Parmi les gènes réactivés, le gène MED14, qui code la protéine Med14, contrôle l’activité d’autres gènes. L’accumulation anormale de la protéine Med14 conduit à activer des gènes caractéristiques des cellules souches, ce qui entrave leur maturation en cellules luminales. Dans les cellules où le gène XIST ne s’exprime plus, la diminution expérimentale de la quantité de protéine Med14 permet de rétablir la capacité des cellules souches à maturer en cellules luminales.

De façon générale, le fait de contrecarrer l’aptitude des cellules souches à donner des cellules matures les prédispose à devenir cancéreuses. Ainsi, l’inactivation du gène XIST dans des cellules déjà engagées dans la voie du cancer augmente leur pouvoir tumorigène : les souris injectées avec de telles cellules présentent davantage de métastases et des taux de survie sans tumeur plus faibles, ce qui est corrélé à une augmentation considérable de la proportion de cellules souches dans les tumeurs. La réduction au silence du gène MED14 limite les effets tumorigènes de la perte du gène XIST, tandis que la suractivation de MED14 les augmente. Ces résultats établissent que c’est bien l’accumulation anormale de la protéine Med14 suite à l’inactivation du gène XIST qui est responsable de l’accroissement du pouvoir cancérigène des cellules.

Les résultats cliniques viennent corroborer les conclusions expérimentales. En effet, l’étude des données publiques existantes sur les cancers humains a révélé que dans les tumeurs du sein les plus agressives, particulièrement riches en cellules souches, la perte d’activité du gène XIST et la réactivation de gènes du chromosome X inactif sont fréquentes.

En conclusion, la perte du gène XIST entraîne la réactivation (sur le chromosome X inactif) d’un gène (MED14) qui indirectement altère le devenir des cellules souches dans le tissu mammaire et favorise le développement de cellules tumorales agressives. Les conséquences envisageables de ces résultats sont doubles. Tout d’abord, en fournissant un marqueur biologique potentiellement utile à l’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ensuite, en prenant en compte ce dérèglement, spécifique à la présence de deux chromosomes X, pour expliquer l’influence du sexe génétique dans la prédisposition à d’autres pathologies.