L’effet placebo et ses paradoxes

par Jean-Jacques Aulas - SPS n° 252, mai 2002

Voilà près de deux ans que le rédacteur en chef de notre revue n’a cessé de me torturer pour publier la conférence que j’avais faite en mai 2000 à l’occasion de l’assemblée générale de l’AFIS sur le « pouvoir thérapeutique de l’illusion ». Je pense avoir bien fait de ne pas avoir cédé à son amicale pression, car la parution récente de travaux et d’ouvrages de synthèses sur le sujet me fournit l’occasion de faire le point sur ce troublant sujet.

Pour les amateurs d’épistémologie, l’effet placebo pourrait se comparer à un fantôme qui se cache dès l’instant qu’on essaie de l’observer. Dramatique paradoxe qui, si on applique le critère poppérien de falsification, catégoriserait cet effet dans le registre de la métaphysique et non dans celui de la connaissance scientifique. Et c’est pourtant vrai : dès que l’on applique des méthodes de plus en plus rigoureuses pour l’étudier, son domaine de validité semble se rétrécir telle une peau de chagrin (cf. encadré « Polémiques sur l’effet placebo »).

A notre avis, il n’existe toujours pas de meilleure définition que celle de Pierre Pichot, formulée en 1961 : « l’effet placebo est, lors de l’administration d’une drogue active, la différence entre la modification constatée et celle imputable à l’action pharmacologique de la drogue »1 Élargie ensuite à toute méthode thérapeutique, elle s’exprime grâce à cette équation :
effet placebo* = effet thérapeutique global** - effet spécifique***
*** alias effet non spécifique
*** cliniquement mesurable
*** alias pharmacodynamique, dans le cas d’un médicament

Cette simple équation, qui démontre l’absolue incapacité du pharmacologue clinicien (lequel étudie les médicaments chez le malade, et non chez la souris ou le rat) à mesurer, dans la grande majorité des cas, l’effet pharmacologique sans utiliser l’aune du placebo, demeure, à notre connaissance, universellement vraie. Elle permet de surcroît de préciser les limites méthodologiques de son champ de validité : ne pourra être évalué que l’effet placebo d’un authentique placebo (précisons ici que l’effet placebo n’est pas strictement identique à l’effet d’un placebo : car l’effet d’un placebo comprend non seulement l’effet placebo, essentiellement d’ordre psychologique, mais encore l’évolution naturelle du trouble, le plus souvent spontanément régressive). Cette restriction mérite quelques éclaircissements : pour pouvoir, en effet, mesurer l’effet d’un placebo, il est méthodologiquement nécessaire de pouvoir réaliser un véritable placebo du traitement que l’on se propose d’évaluer. Or, s’il est souvent facile de fabriquer un placebo de médicament (comprimé qui a, par exemple, la même forme, la même couleur, le même goût que le comprimé actif mais qui est pharmacologiquement inerte), le lecteur comprendra aisément que le placebo idéal est celui d’un médicament homéopathique, puisque, audelà de la neuvième dilution hahnemannienne (9 CH), aucun moyen connu ne permet de différencier un granule imprégné - réputé actif - d’un granule non imprégné. Il est en revanche parfois très difficile, sinon impossible, de réaliser un placebo de thérapeutiques non médicamenteuses (acupuncture, massages, cures thermales, psychothérapies psychanalytiques, etc.). Cela rejoint le curieux paradoxe de Daniel Schwartz : Comment fabriquer un placebo de moutarde ? C’est à dire une substance qui ait la couleur, la texture et le goût de la moutarde, sans en être2.

Les placebos dans l’histoire de la médecine

1779 : date de la publication, en France, par Franz Anton Mesmer de son « Mémoire sur la découverte du magnétisme animal ». Ce médecin autrichien, installé à Paris depuis 1774 faisait accourir le tout Paris pour soigner par une nouvelle méthode qu’il avait mise au point. Le 5 mai 1784, Louis XVI créa une commission chargée d’examiner scientifiquement les assertions du médecin thaumaturge. Benjamin Franklin et Antoine Lavoisier membres de cette commission, utilisèrent à cette occasion, à l’insu des patients, un « placebo d’arbre magnétisé ».

Conclusion du rapport : « Ayant enfin démontré par des expériences décisives que l’imagination sans magnétisme produit des convulsions et que le magnétisme sans imagination ne produit rien, ils ont conclu... que rien ne prouve l’existence du fluide magnétique animal ».

En Angleterre sévissait la mode des tracteurs d’Elisha Perkins, médecin américain de Plainfield (mort en 1779, lors d’une épidémie de fièvre jaune contre laquelle sa méthode thérapeutique ne put rien...). Ils s’agissait de baguettes en métal : l’une en cuivre, l’autre en fer, reliées à l’une de leurs extrémités et qui étaient réputées antalgiques lorsqu’elles étaient appliquées sur la zone douloureuse. Ces baguettes eurent un tel succès qu’un Institut du perkinisme fut créé à Londres, auquel des médecins de grande notoriété apportèrent leur caution.

Haygard (1740-1827) traite cinq patients par des imitations en bois. Quatre des cinq patients allèrent beaucoup mieux. Dans la seconde édition de son livre publiée en 1801, il écrivait : « De ceci nous apprenons une importante leçon de médecine : la merveilleuse et puissante influence des passions de l’esprit sur l’état et les troubles du corps. Cela est trop souvent négligé dans le traitement des maladies... ».

En 1834, Armand Trousseau, pour se faire une idée sur les vertus thérapeutiques réelles des granules homéopathiques, prescrit à des patients hospitalisés dans son service de l’Hôtel-Dieu (à Paris) des pilules d’amidon ou de mie de pain, et constate que certains patients furent améliorés par cette préparation inerte, ce qui lui fit écrire : « De cette première partie de nos expériences, il est permis de conclure que les substances les plus inertes, telles que l’amidon, administrées homéopathiquement, c’est-à-dire en agissant sur l’imagination des malades, produisent des effets tout aussi énergiques que les médicaments homéopathiques les plus puissants ».

Pour en savoir plus à ce propos, le lecteur pourra se référer à Aulas (Jean-Jacques), Les médecines douces. Des illusions qui guérissent, Odile Jacob. Paris. 1993. 301 pages.

Prenons maintenant un exemple. Pour étudier l’effet hypotenseur spécifique (au sens pharmacologique) d’un médicament, il convient de prendre une population d’hypertendus la plus homogène possible (même sexe, même âge, même durée de la maladie, mêmes antécédents pathologiques, même facteurs de risques cardio-vasculaires, etc.) et de les séparer par tirage au sort en deux groupes : l’un prend le médicament testé, en double aveugle (i.e. le médecin ne sait pas ce qu’il donne, ni le patient ce qu’il reçoit, car dans le cas de l’hypertension beaucoup de facteurs d’ordre psychologique peuvent modifier la pression artérielle) et l’autre un placebo de ce médicament. La mesure de la pression artérielle permet d’apprécier l’effet thérapeutique global moyen dans le groupe de patients prenant le médicament. Cette même mesure de la pression artérielle permet d’apprécier l’effet moyen d’un placebo (effet placebo + évolution naturelle) chez les patients qui le reçoivent. La différence entre l’effet thérapeutique global moyen (qui contient également l’effet évolution naturelle moyenne) et l’effet moyen d’un placebo correspond à l’effet pharmacodynamique (alias spécifique) moyen du médicament testé.

Sans trop entrer dans le détail, cet effet placebo peut être influencé par un certain nombre de facteurs. Cependant, avant de les envisager en tant que tels, il est nécessaire d’insister sur le fait que notre peu de connaissances à ce sujet provient d’essais cliniques dont les résultats ne doivent pas être interprétés en termes de certitudes, mais de probabilités. Quel que soit le facteur considéré, il ne fait qu’augmenter ou diminuer la probabilité d’une réponse placebo, toujours imprévisible chez un patient isolé. Par ailleurs, la grosse majorité des études réalisées sur l’effet placebo ont été faites sur la douleur et, en toute rigueur, il n’est pas évident de pouvoir extrapoler les résultats obtenus sur la douleur à d’autres troubles.

Placebo : l’origine du terme

Le terme placebo - première personne du singulier de l’indicatif futur du verbe latin « placere » (plaire) - signifie donc « je plairai ». Selon The Oxford new english dictionary, ce terme apparaît pour la première fois à la fin du XIIIe siècle dans la liturgie de l’Eglise romaine catholique aux vêpres des morts : c’est le premier mot du 9e vers du 114e psaume de la Vulgate : « Placebo Domino in regione vivorum... » (Je plairai au Seigneur dans le monde des vivants). Rapidement, le mot désigne ces vêpres tout entières : on dit alors « chanter un placebo » ou « aller à placebo ».

Cependant, au XIVe siècle, dans la langue vernaculaire, il prend le sens de flatteur, flagorneur et vantard et se retrouve au XVe siècle, en français, dans la prière pour les morts (Frédérique Godefroy : Dictionnaire de l’ancienne langue française et de tous ses dialectes du IXe au XVe Siècle F. Vieweg, Paris, 1888, tome 6, p. 182).

Il apparaît pour la première fois, dans son acception médicale actuelle, en Angleterre, dans la seconde édition du Mot herby’s New Medical Dictionary (1785), où il est défini comme « une méthode banale ou remède ». En 1803, dans le New Medical Dictionary, J. Fox, en donne la définition suivante : « Placebo, je plairai ; un épithète donné à tout remède prescrit plus pour faire plaisir au patient que pour lui être utile ».

En France, toutes les grandes œuvres de synthèse des connaissances médicales et les ouvrages lexicographiques du XIXe siècle - du Dictionnaire des sciences médicales dit de Panckoucke en 60 volumes (1812-1822) au Dictionnaire encyclopédique des sciences médicales d’Amédée Dechambre en 100 volumes (1864-1889), sans oublier les 21 éditions du dictionnaire d’Emile Littré - toutes, sans aucune exception, vont superbement ignorer le terme. En 1952, on ne trouve toujours pas la définition du mot dans la première édition du Manuel alphabétique de psychiatrie clinique, thérapeutique et médico-légale d’Antoine Porot. Alain Rey dans son Dictionnaire historique de la langue française (Dictionnaire Le Robert. Paris. 1992. Tome 2, p. 1534) fait remonter l’emploi moderne de ce terme à 1954, à propos du traitement de l’ulcère. Cependant, nous ne trouvons aucune définition lexicographique de ce terme dans son acception actuelle avant 1958, date de la parution de la 17e édition du Dictionnaire des termes techniques de médecine de M. Garnier et V. Delamare. A nos yeux, cela souligne le peu d’intérêt que lui a accordé la médecine académique française.

Facteurs influençant la réponse placebo

La pathologie considérée

Depuis l’article princeps de Haas en 19593 qui, en regroupant les données d’un certain nombre d’essais cliniques contrôlés alors disponibles, arriva ainsi à un taux moyen de réponse placebo de 30 % (avec d’importantes variations, puisque, selon les études, la réponse placebo variait de 46 à 73 % pour les patients atteints de maux de têtes, de 20 à 58 % pour les migraineux, de 3 à 60 % pour les hypertendus, de 14 à 84 % pour les rhumatisants et 20 à 60 % pour les dyspeptiques), tous les auteurs s’accordent à reconnaître que ce chiffre moyen de 30 % ne veut pas dire grand chose. A titre d’exemples, l’effet placebo est nul dans les septicémies et peut atteindre 80 % dans la douleur de l’ulcère duodénal. Dans un ouvrage extrêmement intelligent et fort documenté, Howard M. Spiro démontre bien que si le placebo est peu efficace sur la lésion organique, il peut, en revanche l’être beaucoup plus sur la souffrance qui l’accompagne4. Retenons d’une façon générale que l’effet placebo sera d’autant plus important que le trouble sera « psychosomatique », « psychofonctionnel », correspondant vraisemblablement plus à un malaise existentiel ou aux effets d’un stress qu’à une pathologie organique dûment authentifiée.

Une anecdote qui en dit long...

Médecin américain de très grande renommée, clinicien sagace et thérapeute avisé, Steewart Wolf avait la passion de la recherche, et, comme tout chercheur, il était souvent en proie au démon du doute : en témoigne cette anecdote, rapportée dans l’une des plus grandes revues de pharmacologie5. Depuis de nombreuses années, il traitait un patient asthmatique chronique en proie à des crises quasi permanentes depuis ses dix sept dernières années. Wolf demanda à un laboratoire pharmaceutique de lui fournir un nouveau médicament, qui avait la réputation d’être particulièrement efficace dans cette affection. Il le reçut et le fit prendre à son patient qui s’en trouva fort bien ; suspectant une amélioration d’ordre psychologique, il commanda au laboratoire un placebo de ce médicament, donné à l’insu de son patient, qui rechuta aussitôt. Aussi Wolf répéta-t-il plusieurs fois l’expérience : chaque fois que son patient prenait le médicament, il s’en trouvait fort bien, et rechutait à chaque nouvelle prise de placebo. Peut-on trouver meilleure démonstration de l’efficacité d’un médicament ? Pourtant, Wolf apprit plus tard par le laboratoire que depuis le début son patient n’avait reçu...que du placebo ! En effet, des rapports beaucoup trop enthousiastes envoyés au laboratoire par les médecins avaient conduit la firme pharmaceutique à ne fournir que du placebo lorsque des praticiens lui demandaient ce nouveau remède.

On a souvent prétendu que le placebo mimait les effets (positifs et négatifs) du médicament véritable avec une moindre intensité. Cela est largement vrai si l’on se réfère à l’ensemble des données disponibles issues des essais cliniques contrôlés. Mais il n’est pas absurde de penser que la situation d’essai dans laquelle se trouve un patient volontaire pour les tester peut dans certains cas diminuer la probabilité de réponse placebo (comme elle peut l’augmenter dans d’autres). En témoigne cette expérience : des élèves policiers sur le point d’assister à leur première autopsie, habituellement anxiogène, sont avertis qu’un médicament destiné à lutter contre cette anxiété - en l’occurrence un bêtabloquant - va leur être distribué, ou non, avec un jus d’orange. Séparés par tirage au sort en quatre groupes (un comprimé de bêtabloquant, un comprimé de placebo, pas de comprimé mais le bêtabloquant dissous dans le jus d’orange, jus d’orange sans rien), ils assistent alors à l’autopsie puis répondent à un questionnaire destiné à évaluer leur niveau d’anxiété. Les élèves qui ont reçu le comprimé de placebo et ceux qui ont absorbé le bêtabloquant dissous dans le verre de jus d’orange constatent une réduction identique de leur niveau d’anxiété. Dans ce cas précis, l’on peut conclure que l’effet d’un placebo égale l’effet pharmacodynamique du médicament auquel il est comparé6 !

Placebo de chirurgie...

Pour vérifier l’intérêt de la ligature de l’artère mammaire interne dans le traitement de l’angine de poitrine rebelle, Diamond réalisa l’essai suivant : 18 sujets atteints de formes graves d’angine de poitrine furent opérés. 13 subirent la ligature. 5 furent simplement endormis, le chirurgien se contentant de pratiquer une simple incision cutanée pour leur faire croire qu’ils avaient été réellement opérés. Ces derniers se portèrent aussi bien que les autres7. L’année suivante, Cobb utilisa un protocole expérimental beaucoup plus rigoureux que celui de Diamond : le chirurgien n’était prévenu qu’au moment de l’intervention. 17 patients furent opérés8. Huit subirent l’intervention et neuf le simulacre. Six mois après l’intervention, 5 sujets de chacun des groupes présentaient une réduction significative du nombre de crises d’angor et de la consommation d’antiangineux. L’électrocardiogramme s’était même amélioré chez un patient qui avait subi l’intervention placebo.

Les attentes du patient et du médecin

Le médecin tient vraisemblablement le premier rôle. Deux paramètres difficilement mesurables entrent en ligne de compte : sa bienveillance et son degré de conviction vis-à-vis du traitement qu’il propose. A placebo égal, un médecin sympathique et convaincu est beaucoup plus efficace qu’un autre, indifférent et sceptique. En effet, comprimés, sirops, injections ou bistouri ne sont pas indispensables à l’obtention d’un effet placebo. Ainsi un médecin de famille de Southampton, K.-B. Thomas, choisit dans sa clientèle deux cents patients qui se plaignaient de vagues douleurs abdominales, de maux de tête, de douleurs lombaires, de maux de gorge, de toux ou de fatigue et pour lesquels il lui était impossible de faire un diagnostic précis. Il sépara ces patients en deux groupes, dont le premier fut l’objet d’une consultation dite « positive » : il affirma un diagnostic et les rassura vigoureusement en leur certifiant qu’ils se rétabliraient très vite. Aux patients du second groupe, il dit : « Je ne suis pas certain de savoir ce dont vous souffrez ; si vous n’allez pas mieux dans quelques jours, revenez me voir. » Au bout de deux semaines, 64 % des patients du premier groupe gratifié de la consultation « positive » allaient mieux contre 39 % de ceux de l’autre groupe9

L’effet Hawthorne

Ce terme désigne un ensemble de facteurs non spécifiques, liés aux conditions mêmes de la réalisation de l’essai, et qui vont jouer un rôle considérable sur les résultats finaux.

Dans les années 20, un bien étrange phénomène fut observé à Hawthorne, banlieue de Chicago où était installée une usine de matériel électrique, propriété de la Western Electric Company,

La direction de cette firme soucieuse de savoir si un meilleur éclairage des ateliers de fabrication du matériel électrique pouvait augmenter la productivité des ouvriers, fit mettre sur pied un véritable essai comparatif, au cours duquel la productivité d’un atelier à l’éclairage augmenté fut comparée à celle d’un atelier à l’éclairage diminué et à celle d’un atelier sans modification de l’éclairage.

Les responsables constatèrent avec surprise que la productivité avait incontestablement augmenté de façon significative, mais identique... quel que soit l’atelier considéré !

Qu’avait-il donc bien pu se passer pour expliquer un tel « zèle » ? Les divers préparatifs de la réalisation de l’expérience et sa conduite, qui nécessitaient une observation rigoureuse de la production, avaient indubitablement modifié les conditions habituelles de travail des ouvriers. Sentant bien qu’il se passait quelque chose d’anormal et qu’ils étaient observés, ceux-ci avaient amélioré - plus ou moins consciemment - leur rendement journalier. Quelle belle leçon pour la thérapeutique : la simple observation d’un sujet change déjà et considérablement son comportement !

Pour les lecteurs intéressés par ce sujet, nous recommandons le remarquable ouvrage de Gillespie (Richard), Manufacturing Knowledge, A history of the Hawthorne experiments, Cambridge University Press, Cambridge et New York, 1993, 282 pages.

Une autre étude montre bien que le moteur le plus puissant de l’effet placebo est assurément le médecin lui-même. Ainsi, certains médecins ont voulu évaluer l’incidence éventuelle de la visite préopératoire de l’anesthésiste sur les suites opératoires du patient. Le groupe témoin recevait, comme de coutume, la visite de l’anesthésiste, limitée à un examen impersonnel et à un interrogatoire succinct. L’autre groupe, lui, était informé de façon très détaillée par le médecin des caractéristiques de la douleur post-opératoire, du rôle joué par certains paramètres physiologiques - telles les contractions musculaires - dans son apparition et des moyens simples de l’éviter, comme la relaxation par exemple. L’anesthésiste leur donnait également l’assurance qu’ils recevraient immédiatement un antalgique en cas de besoin. Les résultats de cette étude se passent de tout commentaire : les patients qui avaient bénéficié d’une visite informative et personnalisée consommèrent moitié moins d’antalgiques et purent quitter l’hôpital, en moyenne, deux jours plus tôt que les autres10.

Facteur essentiel du déclenchement d’une réponse placebo chez son malade, le médecin paraît donc être l’un des plus puissants déterminants de l’effet placebo. Ce « pouvoir » emprunte des voies qui restent, aujourd’hui encore, largement inconnues. L’ensemble des travaux actuels disponibles sur ce sujet ne permet pas de formuler de conclusions définitives. Néanmoins, deux facteurs liés au médecin augmentent manifestement la probabilité et l’intensité d’une réponse placebo : empathie vis-à-vis de son patient, et conviction en l’efficacité de ce qu’il prescrit.

Un bel essai clinique, réalisé dans le traitement de la douleur après extraction d’une dent de sagesse, montre qu’un médecin qui doute de l’efficacité antalgique de son traitement obtient une réponse placebo statistiquement moindre que celui qui ne doute pas11. De la même façon, parmi des patients lombalgiques, ce sont ceux qui attendent le plus d’un traitement qui sont précisément le plus soulagés12.

D’une façon générale, il n’est pas stupide de penser, à la lumière de ces exemples, que la conviction du médecin dans l’efficacité du traitement qu’il prescrit conjuguée à celle du patient dans l’efficacité du traitement qu’il reçoit augmente significativement la probabilité d’une réponse placebo.

La relation médecin-patient

S’il est bien difficile d’évaluer scientifiquement la qualité d’une relation humaine, il n’en demeure pas moins vrai qu’un certain nombre d’essais cliniques, qu’il n’est pas possible ici de détailler, montre qu’une attitude bienveillante, explicative et rassurante du médecin génère une réponse placebo plus importante que s’il est froid, distant et peu sûr de lui13.

L’effet nocebo

L’effet nocebo, ou effet placebo négatif, fait du mal au lieu de faire du bien ! Il pourrait également être décrit comme les effets indésirables d’un placebo, observés dès les premiers essais cliniques contrôlés : si le placebo imitait l’efficacité du médicament auquel il était comparé, il en mimait également les effets indésirables (ainsi lors des premiers essais cliniques des bêtabloquants, le placebo provoquait-il un ralentissement du rythme cardiaque !).

Actuellement, le concept s’est élargi et inclut, surtout, des troubles liés aux attentes négatives du patient : s’il s’imagine, pour quelque raison que ce soit, courir un risque, il peut ressentir un certain nombre de troubles en relation avec cette « maladie imaginaire ». L’expérience quotidienne des médecins montre amplement que la simple lecture des notices des médicaments par le patient peut entraîner des effets indésirables de type purement psychologique. Lorsqu’un patient ressent des douleurs abdominales dans les minutes qui suivent l’absorption d’un remède susceptible d’en provoquer, on peut raisonnablement penser qu’il s’agit plus d’un phénomène de type nocebo plutôt que de l’effet pharmacodynamique d’une molécule qui n’a pas eu le temps d’être absorbée, encore moins par conséquent de passer dans le sang !

Il est plus que probable que le contexte socio-culturel du patient joue un grand rôle dans la genèse des effets nocebos ainsi que son histoire personnelle et la qualité de la relation humaine nouée avec son thérapeute. Cependant, aucune étude rigoureuse n’apporte d’éléments objectifs à l’appui de telles assertions, qui restent néanmoins dans le registre de l’observation quotidienne et du bon sens.
Pour en savoir plus se référer à : Hahn (Robert A.) « The nocebo Phenomenon : Scope and Foundations » in Harrington (Anne) The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration, Harvard University Press, Cambridge, Massachusetts et Londres, 2000 (troisième réimpression, la première édition date de 1997), 260 pages. Ainsi qu’à : Barsky (A. J.) et coll., Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon, JAMA 2002 ; 287 (5) : 622-627.

La personnalité du patient

Contrairement à ce que l’on pourrait croire, il n’existe pas de traits de personnalité corrélés à la réponse placebo. Et les personnalités prétendues hystériques ne répondent pas mieux au placebo qu’un patient présentant d’autres traits de personnalité. Seul Fisher a montré que la réponse placebo était corrélée au degré d’acquiescement du patient14. Ce sont peut-être les « béni-oui-oui » qui répondent le mieux au placebo !

Polémiques sur l’effet placebo...

Un article récent15 paru dans l’une des revues de médecine les plus réputées pour son niveau scientifique, le New England Journal of medicine, a fait souffler un vent de polémique sur ce satané effet placebo : les auteurs démontrent, par la comparaison de l’effet d’un placebo à celui de la simple évolution naturelle de troubles morbides dans des situations pathologiques aussi diverses que variées, que l’effet placebo n’est pas si important que cela et qu’en tout cas, il a été largement surestimé !

Les auteurs ont ainsi repéré 130 essais cliniques contrôlés susceptibles de répondre à leurs critères d’inclusion : patients dans des situations pathologiques variées, répartis par tirage au sort en deux groupes, dont l’un recevait un placebo, et l’autre rien, où les auteurs se contentaient d’observer l’évolution naturelle des troubles. Après élimination de 16 essais, les auteurs en ont retenu 32, afin d’en analyser les résultats sous forme binaire (pour un total de 3795 patients) et 82, sous forme de variables continues (pour un total de 4730 patients). Les critères binaires regroupent des patients désireux de s’arrêter de fumer, qui présentaient des nausées ou des troubles dépressifs, les variables continues rassemblent des douleurs, un surpoids, de l’asthme, de l’hypertension, de l’insomnie et de l’anxiété.

Et les auteurs de conclure : « Nous avons trouvé peu de preuves permettant de penser que les placebos ont de puissants effets cliniques. Bien que les placebos n’eurent (sic) aucun effet significatif sur les variables objectives ou binaires, il est possible qu’ils produisent une légère amélioration dans les essais à variables continues subjectives et dans le traitement de la douleur. En dehors des essais cliniques, il n’y a aucune justification à utiliser des placebos ».16

Bien évidemment, comme toute étude publiée dans ce journal, dont les résultats remettent en question l’idéologie dominante, cette étude s’accompagnait d’un éditorial qui en précisant les limites de validité de cette recherche pose parfaitement bien le problème crucial : « ...Le plus important est, peut-être, que la recherche clinique avec ses méthodes particulières d’observation et d’évaluation précise des résultats, peut masquer un réel effet placebo qui serait évident dans un contexte différent de celui d’une recherche... ».17 Ce qui rejoint le paradoxe que nous avons souligné au début de l’article et qui a également été relevé par l’abondant courrier reçu par la revue. Quoi qu’il en soit, nous ne sommes manifestement pas au bout de nos peines...

Les facteurs liés au traitement

Il est fort vraisemblable que l’aspect du médicament, sa présentation, sa couleur, sa voie d’administration et beaucoup d’autres facteurs (goût, nom, prix, circonstances envi ronnementales de la prise du médicament, etc.) modifient, dans un sens ou dans l’autre, la réponse placebo, mais seules la couleur et la voie d’administration ont été étudiées au cours d’essais cli niques contrôlés. Une étude a montré, par exemple, que des comprimés de lactose colorés en rose rouge entraînaient de l’énervement et de l’irritabilité alors que colorés en bleu, ils provoquaient de la fatigue et de la somnolence chez des étudiants qui, croyant prendre des substances psychostimulantes ou sédatives, recevaient en fait du placebo.

Hypothèses sur ses mécanismes d’action

Notre ignorance au sujet des mécanismes psychophysiologiques ou neurophysiologiques qui sous-tendent l’effet placebo est à la hauteur de la complexité du problème. Il n’existe aucune théorie définitivement explicative de l’ensemble du phénomène sauf la théorie psychanalytique qui, selon son habitude, interprète tout et son contraire, sans finalement expliquer grand chose. Un certain nombre d’hypothèses ont été formulées qu’il convient d’évoquer ici.

Les hypothèses psychophysiologiques

Ces hypothèses sont surtout basées sur la théorie du conditionnement pavlovien largement développées par Bykov, ancien assistant de Pavlov à son Institut de Leningrad18. C’est dans ce domaine que les travaux expérimentaux ont été les plus nombreux et les plus rigoureux : ils ont montré, par exemple, que l’action pharmacologique d’une substance peut être modulée, voire inversée, en fonction de certains paramètres environnementaux. C’est ainsi que ce même Bykov a réussi, chez l’homme, à inverser les réactions physiologiques au froid et au chaud et à produire, par conditionnement, une vasoconstriction cutanée à la chaleur alors que cette réaction physiologique est normalement produite par le froid. Bien évidemment, si ce modèle de conditionnement opérant peut rendre compte d’une partie de l’effet placebo, comme il impose une association répétée entre le stimulus conditionnel et le stimulus inconditionnel, il ne saurait, en revanche, rendre compte de la survenue initiale de cet effet.

Les hypothèses psychologiques

La plus ancienne théorie formulée pour rendre compte d’une partie de l’effet placebo est indubitablement celle d’Hippolyte Bernheim, reprise ultérieurement par Pierre Janet : la suggestion19. Cette théorie repose sur deux notions essentielles : le rétrécissement du champ de conscience du sujet, qui rend son esprit imperméable à tout ce qui ne concerne pas la chose suggestionnée, et la « transformation » par des mécanismes inconnus de l’idée suggérée en action. Si la suggestion constitue un phénomène psychologique plus facile à constater qu’à expliquer, il n’en demeure pas moins, malgré la persistance de nombreuses zones d’ombre, qu’elle demeure, à ce jour, le meilleur modèle explicatif de l’effet placebo. Loin de s’opposer, suggestion et conditionnement sont tout à fait complémentaires. D’ailleurs Bykov n’a-t-il pas écrit : « un mot peut être le stimulant puissant des plus complexes manifestations fonctionnelles ».

Nous ne reprendrons pas ici les thèses psychanalytiques, avec leurs concepts de régression, transfert et contre-transfert, symboles et séduction, peu satisfaisantes à nos yeux.

Les hypothèses neurobiochimiques

En 1978, John Levine a montré, par une fort élégante expérience, que l’injection de naloxone (antagoniste spécifique de la morphine) était responsable d’une augmentation significative de la douleur chez les sujets placebo répondeurs par rapport aux autres20. Ce résultat étayait l’hypothèse d’une possible médiation de l’effet antalgique d’un placebo par les endorphines. En 1982, Richard Gracely, à la suite d’une expérience encore plus rigoureuse que celle de Levine, montra que l’antalgie produite par le placebo pouvait exister après inhibition des endorphines par la naloxone, et que celle-ci pouvait être responsable d’une hyperalgésie strictement indépendante de l’effet placebo21. La même année, Priscilla Grevert montra que la naloxone n’a aucun effet significatif sur les douleurs ischémiques expérimentales et qu’elle diminue l’effet antalgique du placebo au fur et à mesure de la répétition de l’expérience chez le même sujet. Une médiation par les endorphines n’étant donc pas à exclure22. D’autant qu’une étude des plus récentes en PET scan (Positron Emission Tomography : technique d’imagerie permettant de visualiser la consommation en oxygène de zones cérébrales durant leur fonction physiologique), parue dans la prestigieuse revue Science, montre que l’administration d’un morphinique et d’un placebo produit l’activation des mêmes structures anatomiques : le gyrus cingulaire antérieur !23.

Encore récemment, une étude parue dans la même revue montre une possible participation du système dopaminergique dans l’effet placebo souvent observé dans la maladie de Parkinson : le placebo entraîne une libération de dopamine endogène dans le striatum des patients parkinsoniens24.

Si les mécanismes d’action neurobiochimique du placebo commencent seulement à être décryptés et sont bien loin de permettre une compréhension satisfaisante de l’ensemble du phénomène, il n’en demeure pas moins vrai que ces études ponctuelles sont d’une importance considérable car elles se situent à l’articulation même du somatique et du psychique.

1 Pichot (P.), « A propos de l’effet placebo » Revue Med Psychosom 1961 ; 3 : 37-40.

2 Schwartz (D.), « Un essai gastronomique contrôlé » Revue Prescr 1982 ; 2 (13) : 11-12.

3 Haas (H.) et coll, « Das Placeboproblem » Fortschritte der Arzneimittelforschung 1959 ; 1 : 279-454

4 Spiro (H. M.), Doctors, Patients, and Placebos, New Haven, Yale University Press, 1986, 261 pages

5 Wolf (Stewart), » The pharmacology of Placebo ». Pharmacologic Rev. 1959 ; 11 : 689-704.

6 Landauer A. A. Br Med J 1984 ; 289 : 592, Résumé in Rev Prescr 1985 ; 5 (41) : 43.

7 Diamond (E.-G.) et coll., Comparison of internal mammary ligation and sham operation for an gina pectoris, Amer, J. Cardiol, 1960 ; 5 : 483-486.

8 Cobb (L-A.) et coll., An evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technique, New England J. Med 1959 ; 260 : 115-1118.

9 Thomas (K.-B.), « General practice consultations : is there any point in being positive ? », Br Med J 1987 ; 294 : 1200-1202.

10 Egbert (Lawrence D.), « Reduction of Postoperative Pain by Encouragement and Instruction of Patients. A Study of Doctor-Patient Rapport », New Engl J Med, 1964 ; 270 (16) : 825-827.

11 Gracely (R.-H.) et coll., « Clinicians’expectations influence placebo analgesia », Lancet 1985 ; i : 43.

12 Kreitler (S.) et coll., Cognitive orientation of pain relief following acupuncture, Pain, 1987 ; 28 : 323-341.

13 Lachaux (B.) et Lemoine (p.)., Placebo : un médicament qui cherche la vérité, Paris, Medsi/Mc Graw-Hill, 1988, 148 pages.

14 Fisher (S.) et coll., « Placebo response and acquiescence », Psychopharmacologia 1963 ; 4 : 298-301.

15 Hrobjartsson (Asbjorn) et Gotzsche (Peter C.), « s the Placebo Powerless ? An Analysis of Clinical Trials Comparing Placebo with No Treatment », N Engl J Med 2001 ; 344 : 1594 - 1602.

16 Bailar (John C.), « The Powerful Placebo and the Wizard of Oz », N Engl J Med 2001 ; 344 : 1630-1632.

17 « Correspondance : is the Placebo Powerless ? » N Engl J Med 2001 ; 345 : 1276-1279.

18 Bykov (C.), L’écorce cérébrale et les organes internes, Editions en langues étrangères, Moscou, 1956, 534 pages. À noter que notre ami Iulius Rosner, membre de notre comité de rédaction, a été l’assistant et l’élève de Bykov.

19 Bernheim (H.), De la suggestion et de ses applications à la thérapeutique, 2e édition, Paris, Doin,1888, 596 pages. Et Hypnotisme et suggestion, 3e édition, Paris, Doin, 1910, 755 pages.

20 Levine J.-D. et coll ; « The mechanism of placebo analgesia », Lancet 1978 ; II : 654-657.

21 Gracely RH et coll., « Placebo and naloxone can alter post-surgical pain by separate mechanisms », Nature 1983 ; 306 : 264-265.

22 Grevert P. et coll., Partial antagonism of placebo analgesia by naloxone, Pain 1983 ; 16 : 129-143.

23 Petrovic (P) et coll., « Placebo and Opioid Analgesia : Imaging a Shared Neuronal Network », Science ; 7 février 2002.

24 Jean-Jacques Aulas, « Placebo et endorphines : rien n’est simple », Revue Prescrire 1988 ; 8 (71) : 40-42.

Mis en ligne le 7 juillet 2004
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