Antibiotiques : du rêve au cauchemar ?

François Trémolières - SPS n°325 - juillet / septembre 2018

Le temps est révolu où raconter l’aventure des antibiotiques pouvait se limiter à celui de leur invention, de la révolution qu’ils ont provoquée, permettant la guérison d’un nombre considérable de maladies d’origine bactérienne autrefois fatales. En ce début du XXIe siècle, le devenir de ces médicaments fabuleux s’est singulièrement assombri. Après un demi-siècle d’une sorte de miracle a succédé, depuis le début des années 1990, une période d’incertitudes et d’inquiétudes, avec l’angoisse d’un retour de ces maladies infectieuses bactériennes qu’on pensait disparues. Les difficultés actuelles ou à venir se résument trop souvent, dans l’esprit de nos concitoyens, à celle, très importante, de l’émergence de l’antibiorésistance. En réalité, la situation est beaucoup plus complexe et grave, et de nombreux facteurs y contribuent : recherches nécessitant d’énormes investissements, désir de limiter l’usage de nouvelles molécules à des populations cibles réduites, rentabilité nulle des nouveaux produits. Nous sommes aujourd’hui confrontés non seulement à un débat de santé publique, mais à une véritable impasse pour une société devenue incapable de gérer l’avenir de médicaments indispensables mais non rentables.

Une légende dorée

L’âge d’or, c’est celui d’une belle histoire devenue légende. Elle nous enseigne les balbutiements qui, avant 1940, ont mis en évidence l’action antibactérienne de diverses substances. C’est le cas de quelques colorants de synthèse, précurseurs des sulfamides, comme le Protonsil commercialisé en Allemagne en 1935 et qui vaudra à son inventeur Gerhard Domagk le prix Nobel de physiologie ou médecine dès 1939. Mais c’est surtout avec des produits issus de certains champignons1 ou de bactéries filamenteuses2 que la belle histoire commence à se faire connaître.

Elle raconte le coup de tonnerre produit par les premiers usages de la pénicilline avec la guérison d’infections à staphylocoque et streptocoque décrite dès le mois d’août 1941 [1]. En novembre 1942, on fait appel à la pénicilline pour le traitement de brûlés après l’incendie du Cocoanut Grove, night-club de Boston, qui fit 492 victimes. Un rapport sur ce qui fut une tentative improvisée avance que l’utilisation de la pénicilline a sauvé de nombreux brûlés de la mort par infections staphylococciques et, semble-t-il, avec un meilleur résultat que le seul sulfamide donné dans d’autres hôpitaux de la ville [2]. En août 1943, à partir de la description de 500 cas d’infections traitées par la pénicilline dans 22 sites aux États-Unis, les investigateurs concluent à l’action d’un agent antibactérien remarquablement puissant... efficace pour le traitement des infections à staphylocoque, gonocoque, pneumocoque et streptocoque [3].

Les pneumonies aiguës ont été de tout temps une importante cause de mortalité, touchant tous les âges : entre 30 et 60 % des personnes atteintes mourraient. En juillet 1945, une publication rend compte du traitement par la pénicilline de 210 patients new-yorkais atteints de pneumonies graves. La mortalité observée fut de 7 % (15 décès seulement !) [4].

Les affiches des années 1942 à 1945 glorifiant “Penicillin saves soldiers’live” (la pénicilline sauve la vie de soldats) illustrent bien les résultats spectaculaires obtenus pour le traitement des blessés de guerre.

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« Grâce à la pénicilline, il rentrera chez lui ». Cette publicité de l’entreprise Schenley datant de 1944 était accompagné de ce commentaire : « Lorsque les étourdissantes batailles de cette guerre entreront dans les livres d’histoire, le plus grand événement de la Seconde Guerre mondiale pourrait bien être la découverte et le développement de la pénicilline ». Crédit photo : Division R&D, Schenley Laboratories Inc. Source : Huttner A et al., “Antimicrobial resistance : A global view from the 2013 World Healthcare-Associated Infections Forum”, Antimicrob Resis Infect Contr, 2013, 2:31.

Rapidement, les États-Unis se donnent les moyens de produire la pénicilline en grande quantité.

En France, de 1944 à la fin de 1946 (date à laquelle la production nationale de pénicilline permettra de répondre à peu près aux besoins), les quantités allouées aux hôpitaux étaient très insuffisantes. Durant le premier trimestre de 1945, on récupérait dans certains hôpitaux parisiens l’urine des malades traités pour en extraire le précieux produit [5].

Témoin de l’actualité de l’époque, le film policier de Graham Greene, grand prix du festival de Cannes en 1949, suivi d’un livre, Le troisième homme, qui se déroule dans la Vienne de l’après-guerre et dont l’intrigue tourne autour d’un trafic de pénicilline frelatée.

C’était le temps où la formidable efficacité des premiers antibiotiques faisait dire à nos maîtres : « il suffit d’une seule bonne observation pour être convaincu de l’efficacité du produit ».

C’est dans cette ambiance qu’il y eut successivement les prix Nobel d’Alexander Fleming, Ernst Chain et Howard Florey en 1945 pour la découverte de la pénicilline, et de Selman Waksman en 1952 pour celle de la streptomycine. En réalité, l’histoire est plus complexe et plus riche, et la prééminence de Fleming est parfois contestée, comme le rapporte Jean-Paul Escande [6].

La compréhension des maladies infectieuses avait alors moins d’un siècle. Certes, depuis l’Antiquité, l’histoire a été jalonnée par des épidémies terribles où la peste, la variole, la lèpre ont tenu la vedette. Leur transmission était connue, et on se protégeait de la contamination en s’éloignant au plus vite, au plus loin des lieux d’infection (l’infection est l’action exercée sur l’économie par des miasmes morbifiques – Dictionnaire de médecine Littré et Robin, 1878 –), pour ne revenir que le plus tard possible : « Cito, longe, tarde » – remède des trois adverbes le plus souvent attribué à Hippocrate.

Ces épidémies étaient attribuées à la colère de Dieu, aux péchés, aux vices des hommes, aux miasmes impurs issus du corps de l’homme malade ou aux seminaria contigionis évoquées par Girolamo Fracastoro au milieu du XVIe siècle. Ce n’est qu’à partir de 1850 qu’apparut véritablement le concept de maladies infectieuses, avec l’identification des microorganismes comme agents causaux exclusifs de ces pathologies.

Les microbiologistes allemands et français y eurent la part la plus belle, et de Davaine à Pasteur, de Koch et Ehrlich à Yersin (et bien d’autres), la bactériologie était née. Cent ans plus tard, la plupart des bactéries pathogènes étaient répertoriées et l’on savait diagnostiquer les maladies correspondantes, en partie les prévenir, et les traiter avec des taux de succès dépassant souvent 95 %. Avec les apports de l’hygiène, de l’antisepsie, de l’asepsie et des vaccinations, les antibiotiques furent un principe décisif du contrôle des maladies infectieuses. Ils ont largement contribué à l’allongement de trente années de la durée de vie, passée en un siècle (1870-1970) de 42 à 72 ans, alors que durant le demi-siècle précédent (1820 à 1870), l’espérance de vie n’avait gagné guère plus de trois années (39 à 42 ans) [7].

La rançon du succès

Le succès fut tel qu’à la fin du XXe siècle, ne pas guérir tous les malades atteints de pneumonie, de pyélonéphrite, de septicémie, d’endocardite, voire de méningite bactérienne – la liste n’est pas limitative – était devenu difficile à accepter. Et aujourd’hui encore, dans une société où la médecine peut prétendument tout, où l’obligation de résultat est devenue une attente, chimérique, mourir d’une infection bactérienne est perçu comme relevant de l’extravagance et, forcément, de la faute.

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Affiche des années 1940.
« La pénicilline guérit la gonorrhée en quatre heures »

Devant un tel succès, trop vite des voix avaient exprimé la victoire absolue et définitive sur les microbes. En 1967, on a attribué (probablement à tort) à un certain William Stewart, (US Surgeon General – équivalent de notre directeur général de la Santé), l’affirmation « qu’il était temps de refermer le livre des maladies infectieuses ». La longue saga des maladies microbiennes était en quelque sorte terminée ; elles étaient connues, identifiées, listées et leur guérison habituelle acquise. En fait, les antibiotiques vont être victimes de leurs succès. Ils ont le tort de guérir en quelques jours des maladies dont on a oublié qu’elles étaient mortelles. Personne n’évalue plus en termes de morbidité et de mortalité cette révolution considérée comme définitivement acquise. Le plus souvent, il s’agit de traitements courts, aux risques minimes. Et pour l’industrie, ils sont tellement moins rentables qu’un médicament à prendre pendant des années.

Mais la réalité est autrement cruelle. Si l’on espérait les maladies infectieuses anciennes bientôt éradiquées, il n’en est rien pour la plupart. Et une bonne dizaine de nouvelles maladies sont apparues depuis 1975. Certaines sont d’origine bactérienne d’importance et de gravité variable : légionelloses (pneumonies contractées dans l’environnement par le biais en particulier des systèmes de climatisation), ulcère gastro-duodénal (causé par Helicobacter pylori, facteur de risque du cancer de l’estomac), colites nosocomiales (dues à Clostridium difficile), borrélioses (à l’origine de la maladie de Lyme, actuellement tant débattue).

Et puis, il y a cet immense chapitre, la menace annoncée de l’antibiorésistance, qui par le truchement des bactéries multi-résistantes (BMR), compromet déjà l’efficacité de nombreux antibiotiques. En 2015, on dénombre en France 158 000 nouvelles infections à bactéries résistantes, menant à 12 500 décès [8]. Et le rapport commandité en 2014 par le premier ministre britannique prédit, à l’horizon 2050, dix millions de décès par an dans le monde [9].

D’autres maladies infectieuses sont d’origine virale : on peut citer l’apparition, durant ces trente dernières années, du sida, de l’hépatite C, des coronavirus à l’origine du SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère, découvert pour la première fois en Chine en 2002) ou du MERS (Middle East Respiratory Syndrom – syndrome respiratoire du Moyen-Orient apparu en 2012), des Hantavirus apparus en Asie en 1994 mais touchant le nord-est de la France où une centaine de cas sont rapportés chaque année, ainsi que l’émergence ou la réémergence de la grippe aviaire, de la Dengue, du Chikungunya, du virus Zika, de la fièvre jaune, de la fièvre d’Ebola. Toutes ces maladies infectieuses ne relèvent pas d’un traitement antibiotique mais constituent de véritables menaces épidémiologiques majeures.

Les différents types d’antibiotiques

Suivant le mode de classification, on présente les antibiotiques en une quinzaine de familles. En 1960, au moins dix de ces familles sont identifiées et comptent chacune au moins une molécule commercialisée. Ainsi, le médecin dispose d’une vingtaine de spécialités (la marque commerciale) à prescrire. Durant les vingt années qui suivent, on assiste à un formidable développement : trois nouvelles familles apparaissent et surtout, un très grand nombre de nouvelles molécules sont inventées au sein de chaque famille. Quatre familles comportent de dix à presque cinquante molécules différentes. Au début, la pénicilline G était la seule molécule de la famille des β-lactamines ; en 1980, il y en avait 25, en 1990, près de 45. Dans le monde des antibiotiques, cette famille occupe une place majeure dans les prescriptions. Dans la famille des aminosides, la streptomycine était seule en 1948, elle sera rejointe par six autres molécules. La famille de l’érythromycine (macrolides) comportera avec les produits apparentés une dizaine de molécules. De même pour celle des cyclines.

À l’origine, un antibiotique était défini comme une substance d’origine naturelle, produite par des microorganismes capables d’inhiber le développement et de détruire les bactéries et d’autres microorganismes. Au milieu de la décennie 1970, ces produits naturels initiaux seront de plus en plus modifiés (hémisynthèse), entraînant un changement du spectre, de la pharmacocinétique et de la toxicité éventuelle. La recherche s’est ensuite orientée vers des produits entièrement synthétiques avec un choix de molécules optimisé par des méthodes de criblage robotisé à moyen ou haut débit – procédé permettant de trier et d’étudier plusieurs centaines de molécules chaque jour.

L’apparition des résistances

Dans son discours de réception du prix Nobel, le 11 décembre 1945, Alexander Fleming évoque la modification de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques et la question de leur résistance. Il raconte l’évolution de streptocoques sensibles à la pénicilline qui, quand celle-ci est utilisée à dose insuffisante, « les éduque à résister à la pénicilline ». Son propos se termine par un premier appel de bon usage : « si vous utilisez de la pénicilline, utilisez-en assez » [10]. Très tôt, donc, on soupçonnait que la résistance des bactéries aux antibiotiques deviendrait un problème majeur.

En 1940, 90 % des staphylocoques dorés étaient sensibles à la pénicilline G. Moins de dix ans plus tard, la situation s’est inversée : des souches résistantes, sécrétant une pénicillinase (enzyme inhibant la pénicilline), ont été sélectionnées et sont devenues les plus fréquentes – au moins 90 %.

En 1961 est commercialisée une nouvelle pénicilline dite M (méticilline), active sur les staphylocoques devenus résistants à la pénicilline G. L’année suivante, on identifie le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline). Premier exemple de bactérie multi-résistante, ce staphylocoque résiste à la quasi-totalité des β-lactamines et devient, pour longtemps, un des principaux responsables des infections nosocomiales (qui surviennent dans les établissements de soins).

Durant la décennie 1970, des résistances apparaissent dans le groupe des entérobactéries3 mettant en échec les antibiotiques usuellement prescrits et compromettant le traitement de certains patients. Il est alors fait appel à un autre antibiotique, la vancomycine, peu utilisée depuis son invention en 1957 en raison de sa toxicité rénale mais devenue indispensable pour le traitement des staphylocoques de type SARM. Sur les entérobactéries, on a recours à d’autres molécules, au rapport bénéfice-risque discutable, comme l’acide nalidixique utilisé par voie veineuse, ou la colistine, à des posologies élevées, dangereuses mais nécessaires du fait de la résistance de ces entérobactéries.

Malgré cette période de doute, l’espoir renaît vite, dès la fin des années 1970, avec la découverte et la mise à disposition de nouvelles molécules antibiotiques4 dont beaucoup, très efficaces, indispensables, seront à la fin des années 80 de grands succès commerciaux.

L’accroissement des résistances est épidémique, par sélection de souches ayant subi des mutations ou ayant acquis un gène de résistance par transfert à partir d’autres bactéries.

En 1990, on dispose en France de plus de 200 spécialités représentant quelques 120 molécules différentes au sein de quinze familles d’antibiotiques. L’antibiorésistance n’est pas encore considérée comme une priorité. On se persuade qu’on saura toujours disposer en temps et en heure de nouveaux produits efficaces.

Alors que celle-ci est largement favorisée par un excès de prescriptions, on s’essaie mollement à promouvoir le bon usage des antibiotiques et une réduction des prescriptions aux seuls cas qui le justifient. Depuis bientôt trente années, les recommandations de bon usage sont régulièrement rappelées par les autorités de santé, les sociétés savantes, les enseignants, et par le biais de campagnes publiques d’information. En France, les résultats sont très modestes, avec des réductions du nombre de prescriptions n’ayant jamais dépassé 20%, sauf parfois chez l’enfant. Au sein de l’Europe, nous restons des mauvais élèves : derrière la Grèce et Chypre en 2016, et avec pratiquement trois fois plus de prescriptions que les Pays-Bas (dont on ne sache pas que les habitants meurent massivement de maladies infectieuses) [11].

Malgré les efforts d’information, les antibiotiques sont encore perçus par le public comme un médicament traitant des symptômes, voire comme un antipyrétique luttant contre la fièvre. On a pris l’habitude de les prescrire à tort. Le patient en demande, et trop souvent les médecins les prescrivent en réponse à leurs angoisses [12]. En quelques clics sur Internet, il est possible d’acheter facilement une bonne dizaine d’antibiotiques. Dans de nombreux pays, il est également possible de se procurer des antibiotiques sans aucune ordonnance : c’est la source d’une catastrophe annoncée. Ainsi, entre 2010 à 2015, on a observé que la consommation d’antibiotiques a augmenté de 65 % dans le monde, essentiellement dans les pays à revenus intermédiaires ou faibles, comme la Chine et l’Inde [13].

Quand l’histoire risque de virer au cauchemar

Au tournant de 1990, une grande quantité de molécules ont été développées et mises sur le marché sans véritable stratégie sanitaire, en ne se souciant guère que de marketing et de rentabilité. Il en est ainsi des « nouveaux macrolides »5, certes importants, mais qui feront l’objet de campagnes publicitaires démesurées dépassant largement les indications retenues en pratique après vingt ans d’utilisation. Ainsi de vingt-trois céphalosporines injectables commercialisées, il en reste huit encore disponibles aujourd’hui. Ceci nous questionne sur le désordre des mises à disposition de molécules, trop souvent sur des arguments essentiellement promotionnels, pour des produits mal étudiés, des effets indésirables tardifs non prévus, des cibles insuffisantes et des dossiers trop rapidement conclus. Signalons également le cas des céphalosporines orales (il reste sept produits) que les recommandations françaises réservent aujourd’hui à des indications extrêmement spécifiques, bien loin de l’usage immodéré du siècle dernier. Cette abondance a laissé croire à beaucoup que de nouveaux antibiotiques, toujours plus performants, étaient inventés. Les médecins, comme les autorités, ont mis longtemps à s’apercevoir que ce n’était pas exact.

Cette période est aussi celle de l’apparition de nouvelles résistances : le pneumocoque, considéré jusqu’alors comme toujours sensible à la pénicilline G, voit cette sensibilité diminuer. Cette résistance n’a cependant guère de conséquences cliniques, les infections à pneumocoques restants curables à condition de modifier les posologies. En dehors de quelques méningites, il n’y eut pratiquement pas d’échecs cliniques. Mais, pour enfin anticiper un drame ultérieur, la communauté scientifique a développé des molécules actives sur ces pneumocoques résistants à la pénicilline. Les fluoroquinolones sont ainsi apparues à partir de 1985.

La saga des fluoroquinolones

Une importante recherche a débuté pour identifier de nouvelles molécules de cette famille à activité antipneumococcique. Ces nouvelles molécules, à la cinétique favorable et au spectre très large, laissaient entrevoir la possibilité d’un antibiotique universel qui soigne tout. Ce sera un mirage.

Avec un recul de vingt ans, la saga des fluoroquinolones aura été un véritable cauchemar pour ceux qui ont cru à des progrès majeurs, et une lourde erreur de stratégie pour l’industrie pharmaceutique. Plus de vingt molécules auront fait l’objet de développements plus ou moins complets. Une dizaine furent abandonnées, comme par exemple, après plusieurs années d’essais, la clinafloxacine, quinolone de grande efficacité, mais aux effets indésirables rédhibitoires. Cinq produits ont fait l’objet de retraits du marché6 motivés par des effets indésirables rares, voire rarissimes, mais graves, non détectés lors des procédures d’enregistrement et remettant en cause le rapport bénéfice-risque. Et finalement, il ne reste à ce jour en France que quatre molécules encore disponibles dans cette classe7. Les résultats de ces vingt années de déconvenues ont marginalisé une famille antibiotique très prometteuse et ont montré l’extrême difficulté à détecter des effets indésirables peu fréquents dès le premier développement et ce, en partie du fait d’une sévérité plus grande dans la façon d’évaluer le rapport bénéfice/risque. On relèvera une conséquence qui n’est pas du tout accessoire : la perte financière sèche pour l’industrie pharmaceutique, probablement proche de dix milliards d’euros (ce qui, même pour une industrie « riche », est considérable) [14]. D’ailleurs, les interrogations sur les fluoroquinolones ne sont peut-être pas terminées et l’Agence européenne du médicament (EMA) engage en ce printemps 2018 une révision publique des données de pharmacovigilance de cette classe de médicaments.

Jusqu’alors, la mise sur le marché d’un nouvel antibiotique était presque toujours un succès économique et le faible prix de ces produits était largement compensé par des populations cibles dépassant souvent le million de patients (par pays). Par exemple, l’enquête qui a entraîné le retrait de la trovafloxacine en 1997-98 aux États-Unis, mettant en évidence environ 150 cas de toxicité hépatique dont 14 graves, a porté sur presque deux millions et demi de prescriptions durant les sept mois qui ont suivi la commercialisation du produit. En France, le nombre de prescriptions d’amoxicilline est chaque année largement supérieure à 20 millions.

Le doute s’est installé dans l’esprit des développeurs, des financiers, et l’espoir même d’un retour sur investissement a été mis à mal. Mais d’autres soucis allaient venir.

Exigences méthodologiques et types d’antibiotiques

L’évolution des exigences méthodologiques pour la réalisation des essais cliniques précédant une autorisation de mise sur le marché (AMM) a également desservi la recherche sur de nouveaux antibiotiques. Une nouvelle molécule doit en effet démontrer un progrès par rapport à l’existant. Cela peut concerner son efficacité propre, mais aussi une diminution des effets secondaires, une facilité d’usage ou d’administration, ou encore un coût moindre. Or, pour ce qui concerne l’efficacité, les taux de guérison de la plupart des infections communautaires (contractées hors des établissements de soin, principale cible des antibiotiques) sont très élevés, souvent supérieurs à 90 %. Démontrer la supériorité d’une nouvelle molécule en termes de guérison est devenu difficile, et pour tout dire exceptionnel. Le fabricant se contentera alors de démontrer une non-infériorité. Mais il devra, en complément, essayer de démontrer d’autres avantages de son produit (meilleure tolérance, commodité de prise). Cependant la décision du prix de remboursement par les autorités en France est en principe celle d’un prix inférieur à la molécule de référence. On le comprend, cette situation est peu rémunératrice et le système n’incite pas les industriels à mettre au point de nouvelles molécules pour des affections déjà bien traitées, mais susceptibles de devenir demain résistantes aux traitements en place.

Prouver qu’une nouvelle molécule sera efficace sur les bactéries résistantes de demain s’avère un véritable défi. C’est relativement facile pour l’étude microbiologique in vitro sur des bactéries résistantes déjà identifiées mais encore peu répandues. C’est beaucoup plus difficile pour affirmer cette supériorité en vie réelle. Les patients porteurs de ces bactéries et touchés par la maladie sont trop peu nombreux et sont atteints en général de maladies graves, se prêtant mal aux grands essais multicentriques d’antan. L’identification des bactéries résistantes et leur imputabilité (c’est-à-dire leur responsabilité dans la cause de l’infection) est trop souvent incertaine.

Ainsi, prévoir ce que sera l’évolution de ces bactéries dans le futur est bien difficile. Il n’est guère possible de valoriser une molécule dont on aura peut-être seulement besoin dans... quelques années. La place d’une molécule « de réserve », soit pour des infections rares à quelques germes résistants, soit pour traiter demain des infections dues à des bactéries ou à des résistances non encore connues, relève de stratégies pour l’instant non identifiées. Ce constat est maintenant bien connu. Cependant, à ce jour, l’essentiel de la méthodologie des essais cliniques, déterminé par les agences d’évaluation, Food and Drug Administration (aux États-Unis) et EMA (dans l’Union européenne) principalement, sous l’œil du législateur, n’a guère changé, et ne permet pas de répondre à la question posée.

Une des raisons majeures du succès des antibiotiques fut la mise au point de médicaments à large spectre (permettant de lutter contre une grande variété de bactéries). Ce fut profitable pour l’industrie qui a pu ainsi mettre au point des molécules ayant l’assurance d’une très large diffusion, et donc d’une rentabilité assurée. Ce fut aussi bien pratique pour le médecin prescripteur qui disposait ainsi d’un médicament assez général pouvant se prescrire sans disposer d’un diagnostic précis, parfois complexe à poser.

Un antibiotique à spectre étroit suppose des indications très ciblées, voire rares, et contrôlées. Ceci implique, pour le médecin prescripteur, l’amélioration du diagnostic, avec un recours constant à un diagnostic microbiologique, si possible avant le début du traitement. Pour l’industriel, ceci conduit alors souvent à un marché étroit, voire minuscule, avec un problème de retour sur investissement.

Doutes et inquiétudes sont-ils justifiés ?

Le 25 février 1981, Yves Chabbert (microbiologiste français), interrogé sur Antenne 2, parlait de l’accroissement des résistances, et au journaliste qui s’inquiétait, « mais alors, les antibiotiques ne vont plus servir à rien ? », il répondait « c’est une sorte de lutte permanente depuis trente-cinq à quarante ans entre les découvertes de nouveaux produits et l’évolution de la résistance […], les antibiotiques sont encore extrêmement actifs et il y a très peu d’infections qui ne peuvent pas être traitées. Il est très probable que dans l’avenir les antibiotiques devront être complétés » [15].

En 1992, le microbiologiste américain Stuart Levy a publié The antibiotic paradox, livre au sous-titre provocant : How miracle drugs are destroying the miracle (comment les médicaments miraculeux détruisent le miracle). On y lit que : « cette situation [l’augmentation des résistances] fait naître l’hypothèse stupéfiante que le temps viendra où les antibiotiques ne seront plus qu’un fait d’intérêt historique » [16].

En 1998, Jacques Acar et Patrice Courvalin titraient leur introduction à un dossier du magazine La Recherche sur « La fin de l’âge d’or des antibiotiques » [17]. La même année se tenait à Copenhague une conférence internationale rassemblant les directeurs de la santé des pays de l’Union européenne. Elle fit le constat d’une « menace microbienne » due au développement de résistances aux antibiotiques et en appela à une action au niveau communautaire. Elle édicta aussi un certain nombre de recommandations [18].

En juillet 2004, la Société américaine de maladies infectieuses (IDSA) diffusait un livre blanc au titre éloquent : Bad bugs – No drugs (à bactéries résistantes – pas de médicament). Ce rapport commençait par la catastrophe-fiction d’une épidémie du futur à salmonelle résistante à tous les antibiotiques. Débutant dans deux États des États-Unis, elle touchait au sixième jour quinze États avec 220 000 personnes contaminées et 1 730 décès. Dans cette fiction, les CDC (Centre of Disease Control) constataient que « les médecins ne peuvent que fournir des soins de soutien, pas de traitement antibiotique efficace » [19]. Une publication de mars 2018, titrée “The Gathering Storm : Is Untreatable Typhoid Fever on the Way ?” (La tempête se prépare : la fièvre typhoïde devient-elle incurable ?) suggère que cette réalité n’est peut-être pas si lointaine [20]. En 2006, Antoine Andremont et Michel Tibon-Cornillot publient un livre intitulé Le triomphe des bactéries – La fin des antibiotiques ? [21] et, la même année, nous avions composé un « Requiem pour les antibiotiques », avec une même alarme [14].

Au terme de cette revue, non exhaustive, nul ne peut prétendre qu’il n’est pas averti des drames que pourraient causer la perte au moins partielle d’activité des antibiotiques.

L’OMS, à partir du début des années 2000, va progressivement alerter sur le danger [22]. En 2017, elle affirme sans ambiguïté que « la résistance aux antibiotiques constitue aujourd’hui l’une des plus graves menaces pesant sur la santé mondiale, la sécurité alimentaire et le développement » [23].

Au seuil du XXIe siècle : que sera demain ?

On pourrait penser qu’avec de telles alarmes, de vigoureuses réformes ont été initiées pour proposer un grand plan de recherche et d’invention pour élaborer de nouveaux antibiotiques. Force est de constater que, vingt ans après le début du siècle, la quasi-totalité des interventions se limitent à exprimer de bons sentiments et émettre de simples recommandations de bon usage. Nombre de propositions vont vers la mise en avant d’organismes à but non lucratif, illustrant que la logique économique ne permet pas la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques et que notre société doit recourir à la charité pour résoudre cette question. Et déjà, en 2011, on pouvait regretter « l’échec de la société à protéger une ressource précieuse » [24].

Entre 1970 et 1995, quatre ou cinq nouvelles molécules étaient mises sur le marché chaque année. Bien évidemment, toutes n’étaient pas des innovations majeures, mais l’industrie était très active. Depuis, les départements R&D des industriels ont énormément diminué leur activité. En 2012, on relevait une cinquantaine de molécules en état d’investigation [25], mais très peu conduiront à un vrai développement.

Depuis le début du siècle, en dix-huit ans, seuls seize nouveaux antibiotiques ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en procédure centralisée européenne, dont trois ne furent pas commercialisés ou ont été retirés du marché.

Dans son état des lieux sur la résistance aux antibiotiques (mis à jour le 5 février 2018), l’OMS en reste à des recommandations de bonnes pratiques, à l’appel aux politiques afin qu’ils veillent « à mettre en place un plan d’action national robuste pour endiguer la résistance aux antibiotiques » et annonce « une volonté commune de l’OMS et de l’Initiative sur les médicaments pour les maladies négligées, destinée à favoriser la recherche-développement dans le cadre de partenariats public-privé ».

Nous sommes probablement très en dessous de l’effort international majeur qui devrait être mis en œuvre.

Certes, la prise en charge des résistances, de leur traitement et de leur prévention ne passe pas uniquement (et de loin) par l’invention de nouveaux antibiotiques. Il faut poursuivre les recherches sur d’autres traitements anti-infectieux (phagothérapie, molécules ultrasélectives ciblées sur les seules bactéries pathogènes, développement de peptides anti-microbiens – en cours depuis plus de trente ans –, vaccins, protecteurs des microbiomes, intervention sur le microbiote fécal, facteurs de contrôle de virulence, anticorps, usage de probiotiques, immunothérapie). Autant de sujets majeurs, mais qui n’ont, pour l’instant, pas produit d’alternative décisive.

En attendant, si rien n’est fait, l’histoire des antibiotiques est en marche vers une impasse thérapeutique [26].

Références

[1] Florey HW et al., “Further observations on penicillin”, The Lancet, 1941, 238:177-189.
[2] Minutes of the 5th Meeting of the National Research Council’s Subcommittee on Burns, 8 December 1942, sur cocoanutgrovefire.org
[3] Keefer CS et al., “Penicillin in the treatment of infections : a report of 500 cases”, JAMA, 1943, 122:1217-1224.
[4] Tillett WS et al., “The treatment of lobar pneumonia with penicillin”, J Clin Invest., 1945, 24:589-594.
[5] Frogerais A, « Les origines de la fabrication des antibiotiques en France », 2015, sur hal.archives-ouvertes.fr/hal-01100810v2
[6] Escande JP, « Une relecture de la découverte des antibiotiques », in : Les grands biologistes, Archipel, 2015, 224-227.
[7] Vallin J, Meslé F, Tables de mortalité françaises pour les XIXe et XXe siècles, Éditions de l’Ined, 2001, n° 4, 90-92, sur ined.fr
[8] « Morbidité et mortalité des infections à bactéries multi-résistantes aux antibiotiques en France en 2012 », étude Burden BMR, rapport, juin 2015, sur invs.santepubliquefrance.fr
[9] “Tackling Drug-resistant Infections Globally : Final Report and Recommendations” – The Review On Antimicrobial Resistance, Chaired By Jim O’neill, May 2016, sur amr-review.org.
[10] Fleming A, “Nobel Lecture”, sur nobelprize.org
[11] European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), “Consumption of Antibacterials for systemic use (ATC group J01) in the community (primary care sector) in Europe, reporting year 2016”, sur ecdc.europa.eu
[12] Trémolières F, « Quels sont les déterminants des comportements des prescripteurs d’antibiotiques ? », Med Mal Infect, 2003, 33:73-85.
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[16] Levy SB, The antibiotic paradox : how miracle drugs are destroying the miracle, Plenum, 1992, 183.
[17] Acar J, Courvalin P, « La fin de l’âge d’or des antibiotiques », La Recherche, 1998, 314:49-51.
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1 Pénicillium, cephalosporium à l’origine de la quasi-totalité de cet immense groupe antibiotique des ß-lactamines.

2 De la famille des actinomycètes dont le genre Streptomyces est source plus ou moins directement de 8 à 10 familles d’antibiotiques.

3 Ces bactéries sont en général des hôtes normaux ou pathologiques, suivant les espèces microbiennes, du tube digestif de l’Homme et des animaux.

4 Les uréido-pénicillines, carboxy-pénicillines, de nombreuses nouvelles céphalosporines (dites de 1ère, 2e, 3e, voire de 4e génération), puis de carbapénèmes, de monobactames, de nouveaux aminosides (dont l’amikacine), de la fosfomycine, de nouveaux macrolides. Puis de l’apparition des fluoroquinolones dont les deux principales, ciprofloxacine et ofloxacine, deviendront best-sellers des antibiotiques de la fin de la décennie 80.

5 Appellation abusive largement utilisée dans les documents publicitaires des années 1990.

6 Témafloxacine, grépafloxacine et trovafloxacine aux États-Unis, péfloxacine et sparfloxacine en France.

7 Ciprofloxacine, ofloxacine, lévofloxacine et moxifloxacine.

Mis en ligne le 19 janvier 2019
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