Résistance bactérienne aux antibiotiques : épidémiologie et prospective

- Christian Brun-Buisson, Didier Guillemot et Laurence Watier

SPS n°325, juillet / septembre 2018

Soixante-dix ans après l’apparition des premiers antibiotiques en thérapeutique humaine, la résistance bactérienne est perçue comme une menace croissante aussi bien pour les individus que pour la santé publique. Le phénomène mobilise scientifiques et médecins depuis plus d’une trentaine d’années, et plus récemment, les institutions administratives et le pouvoir politique.

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Globule blanc interagissant avec une souche résistante aux antibiotiques de la bactérie Staphylococcus aureus (SARM). Coloration artificielle.

Des chiffres qui illustrent une grave menace

Les infections dues à un germe résistant auraient causé 386 000 infections et 25 000 morts en Europe en 2007 et atteindraient respectivement plus de 2 millions et 23 000 décès aux États-Unis en 2013 [1,2]. En 2014, 700 000 morts dans le monde seraient attribuables à la résistance bactérienne aux antibiotiques [3]. En France, 158 000 cas d’infections seraient associés à un germe multi-résistant, dont 16 000 infections invasives (méningites, bactériémies) et près de 12 000 décès en 2012 seraient directement associés à ces infections [4]. Le rapport de la commission d’experts britannique estime qu’une augmentation continue de la résistance causerait 10 millions de morts dans le monde en 2050, devenant ainsi la première cause de mortalité [3,5]. Rapporté à la population, l’Afrique serait le continent le plus touché avec 4 150 000 décès attribuables à la résistance bactérienne aux antibiotiques, suivie par l’Asie avec 4 730 000 décès, puis l’Amérique Latine avec 392 000 et enfin l’Amérique du Nord, l’Europe et l’Océanie avec respectivement 317 000, 390 000 et 22 000 décès.

En 2009, le Centre européen pour la prévention et le contrôle des maladies infectieuses (ECDC) et l’Agence européenne d’évaluation du médicament (EMA) ont publié un rapport appelant à limiter la diffusion des bactéries multirésistantes dans l’Union européenne et à développer de nouveaux agents antimicrobiens [1]. Un premier plan d’action contre la résistance aux antibiotiques a été présenté au Parlement européen en 2011, suivi par un second plan en 2017 [6,7]. Aux États-Unis, les centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC) ont chiffré ce que représentait la résistance bactérienne pour leur pays en 2012 à travers le nombre de décès associés à chacun des pathogènes résistants parmi les plus prévalents [2]. En 2014, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) publie un rapport sur la résistance aux antibiotiques qui évoque  « une grave menace d’ampleur mondiale » [8], suivi de l’adoption en mai 2015 d’un plan d’action mondial [9]. Un an plus tard, l’Assemblée générale des Nations-Unies adopte une résolution considérant l’antibiorésistance comme une priorité internationale [10]. Parallèlement à l’élaboration et la diffusion du plan de l’OMS, le Premier ministre britannique avait commandé à un économiste, Jim O’Neill, une mission d’expertise dont le rapport final, remis en mai 2016, évoque sur un registre très semblable  « la plus grande menace sanitaire mondiale » [3,5]. En France, le rapport coordonné par le médecin Jean Carlet ( « Tous ensemble, sauvons les antibiotiques ») est rendu à la ministre chargée de la santé en novembre 2015 [11]. Quelques mois plus tard, cette dernière présentait la feuille de route gouvernementale pour la maîtrise de l’antibiorésistance préparée par le Comité interministériel pour la santé, comportant treize grandes mesures et quarante actions [12].

Des molécules « critiques »

La diffusion de bactéries résistantes est accrue par l’usage excessif des antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire. À ce titre, certaines molécules d’antibiotiques ont été qualifiées de « critiques » car considérées comme exerçant une plus forte pression de sélection des résistances bactériennes que d’autres (céphalosporines de 3e génération et fluoroquinolones par exemple). Ces antibiotiques sont catégorisés en groupes « Watch » (à préserver) et « Reserve » (de recours) par l’OMS en 2017, à côté de ceux jugés indispensables et dont l’accessibilité ( « Access ») doit absolument être maintenue [13], notamment pour les populations vivant dans les pays à faibles revenus. Entre 2000 et 2015, la consommation mondiale d’antibiotiques chez l’Homme a augmenté de 65 % pour atteindre plus de 40 milliards de doses définies journalières (DDJ1) parallèlement à l’accroissement de la population et au développement de pays à faible et moyen revenus ; en 2015, les deux tiers de cette consommation étaient réalisés dans ces derniers pays.

Rapportée à la population, la consommation moyenne a été estimée à 16 DDJ par millier d’habitants et par jour en 2015 [14]. Sur l’ensemble des antibiotiques utilisés dans le monde, les deux tiers sont utilisés chez les animaux en médecine vétérinaire, notamment dans une perspective métaphylactique2 voire comme facteur de croissance des animaux d’élevage, pratique bannie en Europe depuis 2006.

La résistance aux antibiotiques, en particulier aux antibiotiques « de dernier recours », est préoccupante dans toutes les régions du monde [10]. En 2014, des données de surveillance parcellaires, voire inexistantes, ne permettaient pas d’évaluer le poids de l’antibiorésistance au plan global, en particulier dans la région OMS africaine (sous-partie du continent africain). C’est pourquoi l’agence a mis en place le Système mondial de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (GLASS) qui s’appuie sur les centres collaborateurs de l’OMS et les réseaux de surveillance existants. On notera que la qualité et l’exhaustivité des données sont très variables entre les pays. Néanmoins, la résistance aux antibiotiques3 concernerait 500 000 personnes par an dans 22 pays [15]. Les taux de résistance varient fortement entre les pays. Ils sont très faibles par exemple aux Pays-Bas, où une longue tradition d’utilisation prudente des antibiotiques ainsi que d’application des règles d’hygiène et d’isolement en milieu hospitalier sont exemplaires, tandis que des espèces multirésistantes, par exemple aux carbapénèmes, antibiotiques de dernier recours, sont endémiques dans certains pays d’Europe du Sud [1,16].

De l’animal à l’Homme ?

La diffusion de l’animal à l’Homme (et inversement) de bactéries résistantes aux antibiotiques reste l’objet d’un débat. Elle semble avérée, en particulier pour certains pathogènes [17,18,19], mais la possibilité pour ces bactéries de diffuser parmi les populations humaines reste très controversée. Certains ont estimé l’importance relative de l’origine animale dans la résistance globale chez l’Homme à environ 15 % [20]. Mais sur ce point il faut rester prudent. Ce qui est plus vraisemblable est que l’environnement (incluant les animaux) peut jouer un rôle de réservoir naturel de gènes de résistance – dont certains peuvent être très anciens puisqu’ayant permis aux bactéries qui en sont hôtes de survivre dans les milieux où des antibiotiques naturels sont produits par certains champignons par exemple – et ces gènes peuvent être acquis par des bactéries pathogènes ou commensales de l’Homme. Certaines résistances très fréquemment retrouvées lors d’infections bactériennes chez l’Homme y trouvent certainement leur origine (cas des BLSE4). La mise en place d’actions visant à réduire la consommation et le mésusage des antibiotiques en santé humaine comme en santé animale peut donc contribuer à la maîtrise de la résistance bactérienne.

Le coût du développement des résistances

Les infections à bactéries résistantes sont associées à une évolution clinique défavorable avec une augmentation de la morbidité5 et de la mortalité [21,22], en particulier si le traitement antibiotique n’est pas adapté, ce qui se traduit d’abord par un pronostic moins bon de certaines infections et par un surcoût médical non négligeable pour le système de santé associé aux soins supplémentaires prodigués aux individus atteints par ces infections [2,23].

Ce surcoût peut s’expliquer par des durées d’hospitalisation plus longues du fait de la résistance au traitement anti-infectieux et des examens de laboratoire nécessaires au diagnostic et à la surveillance de l’infection et éventuellement par une hospitalisation au sein d’une unité médicale dédiée à l’isolement, nécessitant une main d’œuvre qualifiée et spécialisée [24]. De plus, le surcoût peut être lié à une dégradation plus rapide de l’état de santé des individus ayant contracté une infection à germe résistant, ce qui engendre des dépenses de soins globales en médecine de ville et à l’hôpital plus importantes. Enfin, d’un point de vue socio-économique, les infections à germe résistant peuvent entraîner des arrêts de travail longs, ce qui provoque une baisse de la productivité des individus touchés, mais aussi une baisse de leur revenu et de leur qualité de vie [25].

La situation en France

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Neutrophile humain interagissant avec Klebsiella pneumoniae (en rose), une bactérie multirésistante qui provoque de graves infections hospitalières. Coloration artificielle.

En France, si des progrès sont à noter depuis dix ans dans la lutte contre la diffusion de bactéries résistantes – comme pour le pneumocoque résistant à la pénicilline ou le staphylocoque doré résistant à la méticilline –, la situation se dégrade en ce qui concerne les entérobactéries, notamment Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli BLSE et l’émergence de souches résistantes aux carbapénèmes. Entre 2010 et 2014, le taux d’entérobactérie BLSE a augmenté de plus de 60 % en France [16].

Dans la majorité des cas, les données sur la résistance bactérienne aux antibiotiques sont issues d’enquêtes ponctuelles ou de données de rapports de surveillance et mettent l’accent sur des infections ou des couples germe/résistance. Ces sources de données n’étant pas exhaustives, une extrapolation à l’échelle nationale est effectuée, par exemple au moyen de pondérations ou d’autres données issues de la littérature. Ces modèles prédictifs nécessitent de faire des hypothèses lourdes et l’utilisation de données de surveillance surestime probablement le poids de l’antibiorésistance [26].

Références
[1] ECDC/EMEA, “The bacterial challenge : time to react”, 2009. Sur ecdc.europa.eu
[2] CDC, “Antibiotic resistance threats in the United States”, 2013. Sur cdc.gov
[3] “Antimicrobial Resistance : Tackling a crisis for the health and wealth of nations”, The Review on Antimicrobial Resistance, chaired by J O’Neill, December 2014. Sur amr-review.org
[4] Colomb-Cotinat M et al., “Estimating the morbidity and mortality associated with infections due to multidrug-resistant bacteria (MDRB), France, 2012”. Antimicrobial Resistance and Infection Control, 2016, 5 :56.
[5] “Tackling drug-resistant infections globally : final report and recommendations”, The Review on Antimicrobial Resistance, chaired by J O’Neill, May 2016. Sur amr-review.org
[6] European Commission, “Action plan against the rising threats from Antimicrobial Resistance”, Communication from the Commission to the European Parliament and the Council, 2011. Sur ec.europa.eu
[7] European Commission, “A European One Health Action Plan against Antimicrobial Resistance (AMR)”, 2017. Sur ec.europa.eu
[8] OMS, “Antimicrobial Resistance : Global Report on Surveillance”, 2014. Sur who.int
[9] OMS, “Global action plan on antimicrobial resistance”, 2015. Sur who.int
[10] The United Nations, “High-Level Meeting on Antimicrobial Resistance”, 2016. Sur un.org
[11] Carlet J, Le Coz P, « Tous ensemble, sauvons les antibiotiques. Rapport du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques », juin 2015. Sur solidarite-sante.gouv.fr
[12] Klein EY et al., “Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015”, PNAS, 2018, 115 :E3463-E3470.
[13] OMS, “Global antimicrobial resistance surveillance system (GLASS) report, Early implementation 2016-2017”, 2018. Sur who.int
[14] Comité interministériel pour la santé, « Feuille de route sur l’antibiorésistance du comité interministériel pour la santé », novembre 2016. Sur solidarites-sante.gouv.fr
[15] OMS, “Model Lists of Essential Medicines”, 2017. Sur who.int
[16] ECDC, “Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015”, 2016. Sur ecdc.europa.eu
[17] Brzuszkiewicz E et al., “Genome sequence analyses of two isolates from the recent Escherichia coli outbreak in Germany reveal the emergence of a new pathotype : Entero-Aggregative-Haemorrhagic Escherichia coli (EAHEC)”, Arch Microbiol, 2011, 193 :883-891.
[18] Von Salviati C et al., “Emission of ESBL/AmpC-producing Escherichia coli from pig fattening farms to surrounding areas”, Vet Microbiol, 2015, 175 :77-84.
[19] Lekkerkerk WSN et al., “What is the origin of livestock-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus clonal complex 398 isolates from humans without livestock contact ? An epidemiological and genetic analysis”, J. Clin Microbiol, 2015, 53 :1836-41.
[20] Tang KL et al., “Restricting the use of antibiotics in food-producing animals and its associations with antibiotic resistance in food-producing animals and human beings : a systematic review and meta-analysis”, Lancet Planet Health, 2017, 1 :e316-e327.
[21] Folgori L et al., “Epidemiology and Clinical Outcomes of Multidrug-resistant, Gram-negative Bloodstream Infections in a European Tertiary Pediatric Hospital during a 12-month Period”, Pediatr Infect Dis J., 2014, 33 :929-932.
[22] De Kraker MEA, Davey PG, Grundmann H, on behalf of the BURDEN study group, “Mortality and Hospital Stay Associated with Resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli Bacteremia : Estimating the Burden of Antibiotic Resistance in Europe”, PLoS Med, 2011, 8 :e1001104.
[23] Roberts RR et al., “Hospital and Societal Costs of Antimicrobial-Resistant Infections in Chicago Teaching Hospital : Implications for Antibiotic Stewardship”, Clinical Infectious Diseases, 2009, 49 :1175-84.
[24] Haley RW, “Measuring the costs of nosocomial infections : methods for estimating economic burden on the hospital”, The American Journal of Medicine, 1991, 91 :S32-S38.
[25] Currie E, Maynard A, “The economics of hospital acquired infections continued”, Centre for Health Economics, Discussion Paper Series, 1989, 56.
[26] “Action plan against the rising threats from Antimicrobial Resistance”, 2011. Sur ec.europa.eu

Consommation d’antibiotiques et résistance aux antibiotiques en France : nécessité d’une mobilisation déterminée et durable

Ce rapport publié en novembre 2016 et co-édité par Santé publique France, l’ANSM et l’Anses rassemble les principales données relatives à l’usage des antibiotiques dans les mondes de la santé humaine et de la santé animale. À télécharger sur ansm.sante.fr

1 La DDJ (dose définie journalière) est une unité de mesure internationale reconnue (DDD : defined daily dose). Elle a été établie sur l’idée de représenter la dose moyenne journalière d’un médicament dans son indication principale pour un adulte de 70 kg. Il ne s’agit ni de dose recommandée, ni de dose effectivement utilisée ou prescrite, mais d’une unité qui est utilisée notamment pour les comparaisons internationales. Pour les plus curieux et anglophiles : whocc.no/ddd/definition_and_general_considera/

2 Stratégie qui consiste à traiter un animal malade mais surtout tous les autres animaux du troupeau en même temps.

3 Les bactéries les plus souvent rencontrées sont : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae, suivies de Salmonelle spp.

4 Bêta-lactamase à spectre étendu.

5 Nombre de personnes souffrant d’une maladie.

Mis en ligne le 18 janvier 2019
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