Affaire Mediator : le temps de l’action

Quelques commentaires sur le rapport Debré-Even, le deuxième rapport IGAS et les prescriptions de « Prescrire ».

Le scandale, qui a éclaté en France fin 2010, du médicament Mediator des Laboratoires Servier qui a causé plusieurs milliers de victimes [1-3] a deux suites qui ne sont pas encore réglées : a) les demandes d’indemnisation des victimes [4] et les poursuites judiciaires entamées [5] ; b) les réformes nécessaires dans le processus du contrôle des médicaments et des diverses instances impliquées.

À ce titre, diverses actions parallèles ont été entreprises dès début janvier 2011. Tout d’abord, un rapport de l’IGAS analysant le déroulement et les causes de l’affaire [6]. Ce rapport devait être suivi d’un deuxième préconisant les mesures à prendre, qui vient d’être publié [42]. Ensuite, deux enquêtes de commissions parlementaires, l’une de l’Assemblée Nationale, l’autre du Sénat, dont les rapports sont attendus en juin 2011 [7,8]. Enfin un rapport spécial des Professeurs Debré et Even, demandé par le Président de la République et qui a été livré à mi mars 2011 [9,10]. Diverses instances sont venues ajouter leur grain de sel et leurs commentaires sur Internet dans un sens généralement positif [11-15] mais parfois aussi négatif [16-21]. Il faut noter toutefois que les critiques sont moins dirigées sur le fond que sur les personnes, comme c’est malheureusement trop souvent le cas en politique française. De son côté, la revue Prescrire a formulé un certain nombre de mesures à prendre, dont beaucoup rejoignent les conclusions du rapport Debré-Even [22].

J’avais moi-même formulé, en ma qualité d’expert impliqué pendant de nombreuses années dans le contrôle des médicaments en Suisse, Allemagne et USA, quelques remarques sur le choix et les contraintes d’experts indépendants, remarques citées du reste dans le rapport Debré. [23]. Ce document, qualifié de « rapport au vitriol » par une majorité des médias reprenant en boucle le même texte, et malgré son caractère fondamental, n’a curieusement pas fait jusqu’ici l’objet d’un large débat public ouvert sur Internet mais de quelques critiques isolées. Un débat de fond sur les réformes nécessaires est pourtant indispensable et ne devrait pas être escamoté sous le prétexte plus ou moins avoué qu’il dérange beaucoup de monde.

C’est pourquoi je me permets de formuler ici quelques réflexions, inspirées d’une part par le rapport Debré-Even, d’autre part par les propositions de la revue Prescrire, qui entend jouer le rôle de « chevalier blanc » des médicaments [22]. À cela vient s’ajouter maintenant le deuxième rapport de l’IGAS [32] qui s’accorde sur bien des points avec les idées de Debré-Even et de Prescrire. Tous les éléments semblent désormais réunis pour une discussion approfondie et les décisions concrètes qui s’imposent. Les missions parlementaires serviront à mieux les informer mais il est douteux qu’ils apportent des faits nouveaux.

Depuis la rédaction de ce texte en juillet 2011, une nouvelle loi sur le contrôle des médicaments a été adoptée par l’Assemblée Nationale le 19 décembre 2011 (voir l’encadré).

A. Audit et état des lieux

Les rapports Debré-Even et IGAS se livrent à un audit détaillé et très critique des quatre principaux acteurs impliqués dans la fabrication, le contrôle et la diffusion des médicaments : l’industrie pharmaceutique, les organes de contrôle, les médecins et le système de formation.

Panorama des médicaments à disposition sur le marché français

Une première constatation frappante, discutable dans les détails, mais guère dans sa conclusion, est que la palette actuellement à disposition est de 4500 molécules totalisant environ 40.000 préparations, dont près de 50% de médicaments inutiles et inefficaces, qui, non seulement viennent grever les coûts de la santé, mais représentent également des risques variables mais totalement injustifiés.

À noter que 95% des médicaments considérés comme très utiles sont d’origine américaine, anglaise ou suisse. La production pharmaceutique française n’est pas particulièrement innovante : la très grande majorité des médicaments actuellement fournis par l’industrie française sur son propre marché ou à l’exportation est d’une efficacité mineure ou nulle. Ce constat, fort bien détaillé dans le rapport Debré-Even, paraît sévère et ne sera pas entendu volontiers par les industriels et les politiques, ni même par les médecins et les pharmaciens, mais il correspond certainement à une réalité.

Comment en est on arrivé là ? La faute en est d’une part à l’accumulation au fil des ans d’un « héritage » thérapeutique de médicaments traditionnels, qui sont sur le marché de longue date, et dont les mérites n’ont souvent pas fait l’objet, jusqu’à ces dernières années, d’une évaluation selon des critères modernes et rigoureux. D’autre part, les critères en vigueur pour l’autorisation des médicaments (AMM) [24] requièrent uniquement qu’ils fassent preuve d’efficacité thérapeutique pour une indication pathologique donnée, en général en comparaison avec un placebo. Cette autorisation ne tient pas compte de la position de la nouvelle spécialité autorisée par rapport à l’ensemble des moyens thérapeutiques à disposition. En particulier, l’autorisation ne tient compte ni d’un « service médical rendu » (SMR), ni surtout de l’ « amélioration du service médical rendu » (ASMR) qui devraient être des critères non seulement pour le remboursement des médicaments, comme c’est actuellement le cas en France, mais pour leur mise sur le marché pure et simple.

La pléthore de médicaments inutiles sur le marché n’est du reste pas unique à la France : en Allemagne, plus de 47.000 médicaments sont sur le marché et en Suisse près de 7.000 [25,26]. Les Français restent toutefois les premiers consommateurs de médicaments en Europe [27] avec 349 Euros par tête (contre 181 Euros aux Anglais), même si cette position de pointe à tendance à s’éroder. Pour la petite histoire, les Français consomment 13 fois plus de médicaments anxiolytiques que les Allemands, une constatation non seulement médicale mais culturelle ! Les divergences culturelles affectent non seulement le patient consommateur mais également le médecin prescripteur : 95 % des consultations médicales aboutissent en France à une ordonnance de médicaments, contre 47 % aux Pays Bas ! Cette pléthore de consommation et de médicaments inutiles a de fortes conséquences économiques : elle représente en France près de 11 milliards, soit la moitié du déficit de la Sécurité Sociale. Les moyens éventuels d’y remédier méritent une discussion plus approfondie.

Cette pléthore mal contrôlée fait également courir à la population des dangers qui pourraient, en partie tout au moins, être évitables. D’après plusieurs estimations, près de 44 % des médicaments disponibles ont des effets secondaires parfois gênants et 12 % peuvent causer des accidents sérieux ou graves. On peut être prêt à assumer des risques lorsque la gravité de l’indication thérapeutique le justifie mais il n’en reste pas moins qu’une bonne partie des 130 000 admissions hospitalières et des 18 000 décès annuels (3% des décès) pourraient être évitables par une réforme approfondie du système portant à la fois sur une politique sélective et restrictive du médicament et une meilleure information des divers protagonistes impliqués.

État actuel et perspectives de l’industrie pharmaceutique française

Le rapport Debré-Even donne sur l’industrie pharmaceutique une perspective particulièrement lucide, dont il vaut la peine, spécialement pour les détracteurs de fraîche date de cette industrie, de citer certains extraits [9].

Dans une première période (1945-1985), qualifiée « les quarante glorieuses », l’industrie pharmaceutique « a découvert 80% des grandes familles de médicaments qui ont révolutionné la médecine et donné aux médecins une efficacité qu’ils étaient très loin d’avoir auparavant. La médecine moderne est née dans ces années là où elle est passée de l’âge de la description à l’âge de l’action [...]. Dans cette période, l’industrie pharmaceutique a permis, beaucoup plus que la recherche publique, et parallèlement à l’élévation du niveau de vie, d’améliorer la qualité de la vie et de la prolonger en moyenne de 20 ans, en réduisant à presque rien la mortalité infantile et juvénile ». La liste des maladies qui sont devenues guérissables ou maîtrisables grâce à l’industrie pharmaceutique durant cette période est impressionnante et ne saurait être oubliée ou niée par les critiques actuelles.

Ayant vécu cette période et ses méthodes d’investigation, je crois avoir également compris les raisons majeures de ces succès. D’une part, la synthèse de nombreuses molécules chimiques et l’investigation systématique de l’effet de ces molécules dans divers problèmes thérapeutiques et modèles expérimentaux. On a pratiqué alors intensément le « traiter d’abord, comprendre ensuite » [9,10]. D’autre part, une motivation essentiellement médicale, sous l’impulsion de dirigeants issus primairement de la médecine ou de la recherche biologique.

Cette période faste a été suivie pendant 20 ans (1985-2005) des « années grises » car « l’essentiel de ce qui pouvait être découvert par le hasard et le screening est arrivé à son terme : le filon est épuisé. Le nombre de molécules vraiment nouvelles s’effondre de 80 par an à 2 ou 3 en 2010. Vient alors une période d’imitations (médicaments “me too”) et de promotion artificielle de “nouveaux” médicaments par un marketing débridé. Paradoxalement, la stérilité relative de la recherche est compensée par une réussite financière sans précédent. » Les dirigeants de l’industrie pharmaceutique sont de plus en plus issus de la finance et du marketing, plutôt que de la pharmacologie ou de la biologie. « La multiplication des copies prend le pas sur les développements originaux, dont les coûts (recherche fondamentale, exigences d’essais cliniques, diminution de la durée effective de protection des brevets) sont devenus exorbitants. Désormais, pour obtenir quelque chose de réellement nouveau, il faut “comprendre avant de traiter”, ce qui présuppose des investissements risqués à long terme, aux antipodes des exigences boursières d’un capitalisme à court terme. Cette politique a conduit assez directement à divers scandales de ces dernières années, tels que ceux du Vioxx et du Mediator ».

Le rapport Debré-Even veut croire, dès 2005, à une certaine renaissance possible. « L’industrie pharmaceutique a réalisé à nouveau sa mission de santé, elle veut rétablir son image et est prête à reconnaître ses conflits d’intérêts. Elle pourrait renoncer aux “me-too” et renouer avec la recherche par collaboration éthique avec les centres de recherche académiques ». Mais il reste de nombreux obstacles à une telle forme de renaissance. D’une part, cette évolution coûte très cher, elle est hors de portée des firmes moyennes ou petites. Cela entraîne également l’industrie à se désengager de la recherche en pratiquant de plus en plus « l’outsourcing » et à se transformer en pure société de managers. Une autre difficulté paradoxale est que la position de ceux qui, assimilant systématiquement la moindre relation avec l’industrie à des conflits d’intérêts en médecine [28,29,30], risque en fait d’empêcher toute collaboration entre industrie et universités et de tuer tout progrès et développement en recherche pharmacologique clinique.

Ces considérations générales, valables d’une manière globale, le sont tout particulièrement pour la France, où seuls 40 % du marché est occupé par des firmes françaises et 60 % par des firmes étrangères (22 % USA, 18% UK, 13 % Suisse, 7 % Allemagne). L’industrie pharmaceutique joue en France un rôle économique considérable, avec un chiffre d’affaires de 52 milliards d’Euros, dont 24 pour les exportations et 29 pour la consommation intérieure [31]. L’industrie représente plus de 110.000 postes de travail. Cela n’est pas unique à la France : en Grande Bretagne, par exemple, l’industrie pharmaceutique est la plus grande industrie contribuant au produit national brut, à égalité avec l’industrie aéronautique [32]. L’industrie pharmaceutique française a toutefois la grande faiblesse d’être basée en premier lieu sur des produits de deuxième ou troisième ordre sur le plan de l’efficacité thérapeutique. Elle sera donc particulièrement touchée par le mouvement d’assainissement en cours.

On comprend ainsi peut-être mieux la résistance de certains membres de l’industrie française (par ex. Servier) et de certains cercles professionnels ou politiques à procéder de manière rigoureuse à un tel assainissement du marché.

Institutions françaises impliquées dans le contrôle des médicaments

Dans tous les pays développés, le contrôle de l’industrie pharmaceutique et des médicaments mis sur le marché est devenue une responsabilité cruciale des pouvoirs publics, d’autant plus que ce contrôle est l’objet de conflits d’intérêts structurels majeurs. Dans la plupart des pays, il a été créé une institution d’État ou une Agence du Médicament unique, plus ou moins autonome, chargée de régler le problème. Food and Drug Administration (FDA) aux États Unis, European Medical Agency (EMA) pour l’Union Européenne, Medicine and Health Care Products Regulatory Agency (MHRA)en Grande Bretagne, or Swissmedic en Suisse. En Allemagne, deux agences, le Bundesamt für Arzneimittel (BfrA) et le Paul Ehrlich Institut (PEI) sont en charge du contrôle des médicaments. Ce n’est apparemment qu’en France qu’une prolifération d’institutions et de commissions responsables gère tant bien que mal le problème des médicaments.

La complexité du contrôle des médicaments et les diverses institutions qui y participent sont fort bien décrites et disséquées dans le rapport Debré-Even, qui a un effet clarificateur bienvenu. Cette description est pour moi un exemple très instructif de ce que j’ai appelé « le mille-feuilles français » [23], qui se retrouve sur le plan législatif et institutionnel dans de multiples facettes de l’administration française. Aussi bien pour l’évaluation de l’efficacité d’un médicament, de son autorisation de mise sur le marché que pour la surveillance et la pharmacovigilance, le nombre d’instances et de commissions plus ou moins responsables est tout simplement invraisemblable. Il n’est pas étonnant, dans ces conditions, que l’efficacité, la transmission de l’information et la dilution des responsabilités aboutissent à des scandales du type Mediator. Cette prolifération et duplication administrative a été bien identifiée par le rapport Debré-Even [9], comme par le rapport IGAS [6] comme la principale cause des dysfonctionnements, bien davantage que l’incompétence ou les conflits d’intérêts des acteurs impliqués.

Les principaux organismes impliqués sont le Ministère de la Santé, la Haute Autorité de Santé (HAS) et sa Commission de Transparence (CT), l’Agence française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), ses Commissions d’Autorisation de Mise sur le Marché (CAMM) et de pharmacovigilance (CNPV) ainsi que diverses instances annexes (Commissions Régionales de Pharmacovigilance (CRPV)), Commission d’Évaluation Économique et de Santé Publique (CEEPS). La description détaillée du système, tel que décrit dans le rapport Debré-Even est sans complaisance mais reflète certainement une réalité corroborée par divers témoignages et évaluations préalables, telles celles du Sénat en 2008 et de la Cour des Comptes en 2009. Cette description est une lecture indispensable pour quiconque s’intéresse au problème. Je ne ferai ici que la résumer dans l’encadré « Un bel exemple de mille-feuilles ». À cela viennent s’ajouter une cinquantaine de groupes, comités, autorités etc. dont la dénomination et le personnel impliqués donnent tout simplement le vertige [6,9]. En Grande Bretagne, où la malédiction des « Quangos » (Quasi Autonomous Non Governmental Organisations ») sévissait également, plus de la moitié des 450 comités existants ont tout simplement été récemment supprimés.

Les rapports Debré-Even et IGAS s’adressent tout particulièrement aux dysfonctionnements, qualifiés de majeurs, de l’AFSSAPS, la principale institution impliquée dans le domaines des médicaments. Les principaux reproches faits à l’AFSSAPS sont a) une structure et un organigramme illisibles, facilitant défauts de communication, lenteur de réaction et immobilisme ; b) une philosophie où le principe de précaution fonctionne à l’envers, au bénéfice de l’industrie et non du patient ; c) une faiblesse interne par manque d’autorité, d’expérience et de compétence scientifique des « experts » internes chargés des dossiers ; d) une pléthore d’experts externes choisis selon des critères qui n’assurent ni leur compétence scientifique ni leur intégrité ; e) obstacles structurels et administratifs majeurs à une pharmacovigilance efficace.

« L’AFSSAPS est un vaisseau chargé de voiles mais sans souffle, ni vent, ni gouvernail [...] Elle a été conçue, conceptualisée, dessinée, par l’énarchie de la Santé Publique, marquée du juridisme des Grands Corps et très loin des réalités du terrain, des malades et des réalités scientifiques ». Cette analyse sévère ne manquera pas de soulever l’ire et les critiques des nombreux personnages concernés, aussi bien dans la classe médicale que politique. Le rapport Debré-Even est parfois blessant et outré dans la forme, mais il contient une grande part de vérité dans le fond et mérite d’être pris très au sérieux.

Il est significatif de l’incapacité de l’État français à réformer en profondeur son administration malgré ces dysfonctionnements avérés, dénoncés à plusieurs reprises et bien connus des principaux intéressés, que ni le gouvernement, ni l’Assemblée Nationale n’ont été jusqu’ici en mesure de tirer les conséquences logiques des manquements structurels constatés de longue date. L’histoire du contrôle des médicaments en France durant ces derniers 20 ans est une longue liste de demi-mesures, de mini-institutions ajoutées les unes sur les autres, de replâtrages cosmétiques et d’ajustements rhétoriques, sans toucher aux vrais problèmes. Il faut dire aussi qu’une vraie réforme affecterait des intérêts très divergents, aurait pour commencer une influence risquée et peut-être négative sur l’économie et nécessiterait une lucidité et un courage politiques, qui ne sont guère présents dans d’autres domaines.

Comme le souligne également le deuxième rapport de l’IGAS [42], dans le cas particulier du médicament, « le projet d’éloigner la décision relative au médicament vers des agences autonomes, dotées de fortes compétences et que l’on concevait comme incorruptibles, afin de créer des lieux de résistance aux firmes plus forts que l’État, ce projet a échoué. La coupure entre le sanitaire et l’économique n’a pas diminué l’emprise des firmes, bien au contraire. La « dépolitisation » voulue de la décision n’a pas donné entière satisfaction, loin de là. Le risque de « capture » du régulateur par les entreprises régulées s’est réalisé et, progressivement, une banalisation de l’AFSSAPS s’est opérée, aboutissant à ce constat dangereux : une agence de sécurité sanitaire non seulement n’inspirant plus la crainte, mais trop souvent entravée elle-même par la peur du recours juridique ; une agence fascinée et dominée par son « modèle », l’agence européenne ».

Contrôle des médicaments en France dans le contexte européen et mondial

Une réforme efficace est d’autant plus difficile qu’elle doit se dérouler dans un contexte mondial plus large que le simple environnement de l’Hexagone. Le marché des médicaments est de plus en plus un marché mondial, pourvu par une vingtaine de multinationales. Et deux agences de contrôle au moins jouent un rôle essentiel, la FDA américaine et l’EMA européenne. La FDA contrôle de fait près de 40 % des médicaments vendus dans le monde, ses capacités d’évaluation et techniques indépendantes sont sans égal. Quant à l’Agence Européenne du Médicament (EMA), si ses capacités techniques d’évaluation sont limitées, elle joue un rôle administratif de coordination qui devient de plus en plus important. Cette Agence traite à l’heure actuelle en premier lieu près de 80% des demandes d’AMM, ce qui réduit d’autant l’autonomie des agences nationales.

Comme le souligne le rapport IGAS [42], cette « Europe du médicament » a désormais, symboliquement et pratiquement, pris le dessus sur les États-nations et les agences nationales. D’après les recommandations de l’IGAS, la France ne devrait plus désormais se satisfaire de cette situation de faiblesse politique, institutionnelle et sanitaire. L’État devrait retrouver une responsabilité qui ne peut être que la sienne, tant dans le pilotage du secteur du médicament – crucial du point de vue de la santé publique – que dans la nécessaire redéfinition d’une politique du médicament européenne qui a gravement dérivé dans une forme d’opacité et d’absence de contrôle démocratique.

Dans les faits donc, pour l’IGAS [33], « l’AMM est à l’heure actuelle conçue comme la traduction réglementaire de la libre circulation des produits dans l’espace européen et la firme qui souhaite commercialiser un médicament dispose d’une sorte de “droit” à le faire. Le code européen des médicaments, transcrit dans le code de la santé publique (article L 5121-9) ne précise d’ailleurs bien que les conditions d’un éventuel refus de l’AMM et non celles de son octroi ». Cette sérieuse critique de la réalité bureaucratique européenne et de son échec relatif à établir un processus d’intégration efficace et universellement accepté survient à un moment politiquement particulièrement délicat du développement de l’Europe. Les divergences entre les vœux pieux et les accords signés, d’une part, y compris dans le domaine du contrôle des médicaments et de la maîtrise des conflits d’intérêts [43], et la réalité du terrain se retrouve malheureusement dans bien d’autres domaines d’activité. Ces divergences sont en train de remettre en cause, pour beaucoup, les fondements mêmes de l’intégration européenne et nourrissent la résurgence des nationalismes.

Pour tous ceux intéressés à une réforme et à une optimisation du contrôle des médicaments en France, il est donc indispensable de s’intéresser de près au fonctionnement et aux dysfonctionnements des diverses agences nationales et internationales, y compris certaines plus petites telles que les agences scandinaves et suisse. En effet, il y a de cette étude de nombreux enseignements à tirer (voir encadré).

Indépendance du contrôle : idéal, compromis ou illusion ?

Dans le sillage de l’affaire Mediator, certains partisans d’une vision extrême de l’indépendance médicale, tels que la revue Prescrire [28] ou certains groupes professionnels tels que le Formindep [29] ont voulu voir dans une dépendance intellectuelle et matérielle des agents du système vis à vis de l’industrie pharmaceutique la cause principale des dysfonctionnements. Une telle suspicion, facilement amplifiée dans l’opinion publique et reprise en boucle par la plupart des médias, mérite cependant d’être évaluée de plus près. Le reproche de manque d’indépendance est basé essentiellement sur deux faits :
a) le financement partiel, souvent prépondérant, des agences de contrôle par des taxes prélevées sur l’industrie pharmaceutique ;
b) les liens plus ou moins directs et plus ou moins rémunérés entre les experts désignés et l’industrie.

En fait, ces deux points méritent une discussion approfondie. Dans les commentaires initiaux des auteurs du rapport Debré-Even [33-35], ces points jouaient également un rôle primordial. Il est probablement significatif que dans leur rapport final, la question de l’indépendance ne joue plus qu’un rôle mineur et ne semble plus considérée comme une source importante de dysfonctionnement. Le rapport IGAS [6] arrive, du reste, à la même conclusion. Dans un mémoire récent [23] j’ai analysé de plus près la complexité du problème de l’indépendance des agences et des experts et les dangers pour le bon fonctionnement du système à tirer des conclusions hâtives et mal réfléchies.

En ce qui concerne le rôle supposé néfaste du financement partiel des agences de contrôle par l’industrie pharmaceutique, tout dépend de la forme sous laquelle ce financement s’opère. Il n’y a à mon sens rien d’illégitime à ce que l’industrie participe financièrement aux coûts administratifs et de protection du public pour les produits qu’elle met sur le marché. Ceci est courant dans bien d’autres domaines industriels sans que personne ne s’en offusque. En fait, toutes les agences de contrôle de par le monde sont financées de cette manière, dans des proportions variant de 40 à 80 % [23].

Les divers rapports récents, ainsi que des témoignages individuels [23, 36] confirment que ce mode de financement global n’a aucune influence sur les décisions individuelles prises sur des dossiers spécifiques. Tout au plus pourrait-on argumenter que ce financement crée de la part des autorités un certain « goodwill » contribuant à faire passer l’intérêt de l’industrie avant celui des patients. Rien de concret ne permet de l’affirmer ; en fait ce sont bien plus les enjeux économiques globaux, plutôt que quelques millions sous forme de taxes administratives, qui influencent les décisions politiques.

Quant à l’indépendance des experts désignés au service des agences, là aussi il convient de trouver des solutions équilibrées permettant d’assurer en premier lieu la compétence des experts, leur intégrité, leur capacité d’évaluer objectivement les faits présentés et de dialoguer avec les divers acteurs du système. Certes, des abus manifestes et largement cloués au pilori légitiment que la question soit prise en main, ce qui est du reste en train de se faire de multiples manières [38-41] dans la plupart des pays concernés (code de déontologie pour experts de plusieurs agences, organes de surveillance, Sunshine Act aux USA). Il y a à la base la nécessité d’une plus grande transparence, mais là aussi il convient de ne pas transformer la présomption d’innocence en une présomption de culpabilité, comme ce l’a été de plus en plus souvent le cas dernièrement [37]. Sinon, les efforts légitimes pour assurer l’indépendance des experts deviendront une source de dysfonctionnement majeur du système. Quel scientifique indépendant compétent acceptera de passer d’abord sur le banc des accusés pour accéder à une tâche qui ne lui causera que des ennuis ? Une réflexion approfondie dans les détails montre cependant qu’avec un peu de bon sens dépourvu d’idéologie simpliste, le problème est gérable.

Comme le souligne le rapport Debré-Even, « l’échec de l’AFSSAPS n’est par dû en premier lieu aux conflits d’intérêts, qui ne jouent qu’un rôle marginal, mais à des raisons « de compétence et de structure. ».

Formation des médecins prescripteurs et des pharmaciens distributeurs

Il est réconfortant de voir dans le rapport Debré-Even et dans nombre d’autres documents un plaidoyer éloquent pour un retour à une médecine « sobre », à l’écoute de ses patients, et soucieuse d’évaluer de manière critique les options thérapeutiques individuelles, sans céder automatiquement à des réflexes technologiques. « L’objectif devrait être l’exercice d’une médecine humaine, personnalisée, juste et sobre, visant aux résultats les meilleurs et les plus rapides, par les moyens les plus simples, dans l’intérêt des patients et des finances sociales. »

Il est un fait abondamment démontré que : a) les médecins français sont probablement les plus grands prescripteurs de médicaments au monde : 95 % des patients ressortent de la consultation avec une ordonnance ; b) les patients français sont les plus grands consommateurs européens de médicaments [27]. Ces constatations sont évidemment liées l’une à l’autre : la majorité des patients croit encore qu’une médecine sérieuse ne peut se faire qu’au moyen de médicaments et le médecin subit une pression pour répondre à cette attente. Il est soumis de plus à une forte incitation, sur le plan de l’information médicale à sa disposition et des diverses actions de marketing de l’industrie.

De plus, comme le souligne le rapport Debré-Even, la popularité et l’intensité de la formation médicale en pharmacologie sont nettement insuffisantes. La pharmacologie et la prescription, qui seront pourtant une activité majeure du médecin praticien, ne bénéficient en France que de 21 heures de cours durant les études médicales.

Il est évident qu’une amélioration de l’état actuel des choses, outre des effets bénéfiques sur les coûts de la santé, aurait aussi pour conséquence un progrès considérable de la santé publique, mais elle nécessite des interventions à plusieurs niveaux. Tout d’abord un enseignement plus approfondi, l’acquisition et la publication de documents neutres et objectifs sur l’action des médicaments, une évaluation comparative des moyens thérapeutiques à disposition, enfin une éducation continue indépendante et objective. Cela fait beaucoup de pain sur la planche et nécessite des divers protagonistes un changement profond de mentalité et une modification des comportements. Mais c’est un volet obligatoire de la réforme, en plus du contrôle des médicaments lui-même, si l’on veut corriger les abus actuels et parvenir à une médecine plus efficace et moins coûteuse. Certes, quelques efforts dans ce sens ont été entrepris, mais ils sont encore timides, isolés et ne jouissent pas d’un soutien adéquat des pouvoirs publics.

Information des patients

Un corollaire obligé à une meilleure éducation des médecins prescripteurs et des divers professionnels de la santé devrait être l’information ciblée des patients. Pourtant, paradoxalement, particulièrement par l’intermédiaire de l’Internet, jamais les patients n’ont été autant informés sur leurs maladies et sur les thérapeutiques possibles.

Le problème est que l’information à disposition n’est ni sélective ni contrôlée.

Et les médecins praticiens doivent prendre de plus en plus de temps à corriger les fausses idées et les angoisses accumulées par leur patients sur Internet.

Certes, certains sites sont plus recommandables que d’autres, mais il serait grand temps qu’une information contrôlée et de qualité soit mise à disposition et clairement désignée comme fiable par les associations professionnelles et les pouvoirs publics.

B. Propositions de réforme

Les auteurs du rapport Debré-Even formulent plusieurs propositions très concrètes de réformes, qui forment en soi une excellente base de discussion [9,10]. Ces propositions se distinguent de bien des propositions et réformes politiques antérieures, en ce sens qu’elles suggèrent des réformes de structure profondes et ne font pas simplement qu’ajouter une couche supplémentaire au mille-feuilles, ou un emplâtre sur la jambe de bois. Bon nombre des mesures proposées feront mal et bousculeront les privilèges de beaucoup de gens. Plusieurs, dans leur esprit et leur forme, sont similaires aux 54 mesures concrètes proposées par la revue Prescrire.[22]. Il me semble donc légitime de la discuter ensemble.

Les réformes proposées par Debré-Even se rangent sous des catégories philosophiquement désignées comme éthique, fonctionnalisme, médicalisation, compétence, indépendance, exigence et réactivité. Je préfère discuter ci-dessous les principaux groupes et niveaux de réformes concrètes proposés.

Le patient et la mission médicale en priorité

Il devrait aller de soi que dans le domaine des médicaments, comme du reste dans tous les autres domaines de la médecine, l’intérêt du patient doive avoir une priorité absolue. Les conflits d’intérêts, par exemple avec l’industrie, et les doutes scientifiques sont inévitables mais l’intérêt du patient doit absolument rester le critère prioritaire.

Cela présuppose également que la direction des agences de contrôle et les cadres dirigeants soient constitués de personnalités ayant une formation et une expérience médicales, car nul ne peut évaluer l’intérêt du patient, les risques encourus et la valeur de l’information médicale à disposition sans une telle formation. Comme l’ont bien montré les affaires de ces dernières années, aussi bien à l’AFSSAPS qu’à la FDA, une direction politique ou administrative est une quasi garantie d’échecs retentissants.

Efficacité et simplification entrepreneuriale des structures

Comme le soulignent de manière très démonstrative les rapports Debré-Even [9] et IGAS [6], la source majeure des cascades de dysfonctionnement révélées en France par l’affaire Mediator et bien d’autres est l’accumulation d’instances, de comités, groupes de travail, commissions etc. aux responsabilités en missions mal définies, générant une cacophonie, un immobilisme et une désinformation quasi caricaturales. Aucune entreprise privée ne pourrait survivre avec un tel organigramme. Il ne peut y avoir à cette situation qu’un remède efficace : remettre à plat tout le système avec une conception transparente et bien définie. Je ne me lancerai pas dans un commentaire détaillé des propositions concrètes faites par le rapport Debré-Even. Elles consistent essentiellement en une adaptation des agences à leur mission avec une « définition claire des objectifs et une adaptation des moyens aux fins établies. Il faut avant tout éviter les chevauchements de responsabilités. La HAS doit être recentrée sur sa mission stratégique globale : guider et réguler l’exercice pratique de la médecine, basée sur ses aspects scientifiques et économiques ». Quant à l’AFSSAPS, elle devrait être réorganisée en deux sous-agences indépendantes, consacrée l’une à l’autorisation des médicaments, l’autre à la pharmacovigilance. Les commissions pléthoriques devraient être abolies et remplacées par de petits groupes de 2-3 experts internes scientifiquement de haut niveau, assistés au plus par 1-2 experts externes, également de haut niveau.

Les récentes recommandations de l’IGAS [42] sur le plan de la réorganisation structurelle vont essentiellement dans le même sens, mais sont moins claires et tranchantes. En particulier, elles conservent à la HAS un rôle dans le contrôle du médicament, au risque d’une dilution de responsabilité. De même, la subordination double des CRPV aux Agences Régionales de Santé, d’une part, et à l’AFSSAPS d’autre part, me semble être génératrice d’équivoque.

Les recommandations de la revue Prescrire vont davantage dans les détails, aussi bien en ce qui concerne l’autorisation de mise sur le marché que la pharmacovigilance. Certaines de ces recommandations, destinées à améliorer l’efficacité et la transparence de la gestion (Recommandations 54, 32 ) ou de la pharmacovigilance [20 – 25, 27, 29, 31] sont tout à fait pertinentes et méritent d’être suivies. D’autres par contre, relèvent de deux partis pris de l’équipe Prescrire. Le premier parti pris est de croire que tout ce qui est financé par l’industrie est par nature biaisé et fondamentalement malhonnête. L’exigence de faire financer les essais cliniques pré- ou post-AMM par les deniers publics (recommandation 26) est totalement irréaliste, aussi bien de par ses coûts que par ses aspects de concurrence déloyale. Le deuxième parti pris est de vouloir mettre en ligne, dans un souci de transparence à la Wikileaks, toutes les informations, procès verbaux de commission, rapports d’expertise etc. ayant trait aux activités de contrôle des médicaments (recommandations 30, 33]. Certes, ces documents doivent être à la disposition des cadres impliqués ou d’investigateurs mandatés. Mais leur mise en ligne irait à l’encontre du but recherché, ne manquerait pas de susciter la polémique d’une multitude d’experts auto-désignés et incompétents, nourrirait des angoisses injustifiées auprès des patients et créerait en fait en peu de temps le dysfonctionnement massif d’une machine qui ne marche en fait pas aussi mal qu’on veut nous le faire croire.

Compétence et indépendance des experts

En sus de l’efficacité des organigrammes et des structures administratives, un élément essentiel pour le bon fonctionnement du système est la compétence et l’intégrité des experts. Cette question est complexe et je l’ai discutée en détail ailleurs dans une série d’articles « À la recherche de l’expert indépendant » [23]. La compétence et l’expérience scientifique des experts, aussi bien internes à l’organe de contrôle qu’externes, le plus souvent universitaires, devraient être des critères primordiaux pour leur sélection. Dans ce sens, les milliers d’experts externes nommés par l’AFSSAPS devraient en fait être une source d’inquiétude, comme ne manque pas de le relever, de manière parfois cruelle, le rapport Debré-Even. Certes, un contact direct avec la pratique médicale est également souhaitable dans le cadre d’une commission d’experts, mais l’éducation sur le tas [29] ne peut garantir un jugement informé. Comme le suggèrent Debré et Even, la meilleure manière de sélectionner des experts reste d’évaluer leur activité scientifique, les études qu’ils ont publiées et les sujets qu’ils maîtrisent. Il est évident que pour la plupart des agences concernées, ce processus d’évaluation des experts peut être amélioré et rendu plus transparent.

Cette exigence me paraît encore plus importante, lorsque nous considérons les experts internes employés par les agences de contrôle. Il est évident, au vu des informations souvent maigres sur leurs ressources humaines, que les agences de contrôle emploient essentiellement des collaborateurs à formation scientifique, biologique, pharmacologique, pharmaceutique ou administrative. Mais le nombre de médecins, particulièrement de ceux ayant une expérience clinique approfondie, est généralement très minime. Ceci me paraît la plus grande faiblesse qui puisse affecter une agence et mettre en danger son fonctionnement. Car dans ce cas, l’agence devient entièrement tributaire de ses experts externes et n’a plus de capacité de jugement autonome.

C’est pour cette raison du reste que le rapport Debré-Even ainsi que Prescrire préconisent de remplacer le système actuel par un corps de 30–40 experts internes, scientifiques de haut niveau, et arrachés à leur carrière universitaire. C’est un peu de cette manière que fonctionne l’Agence Européenne du Médicament. Si l’on peut concevoir une telle idée dans un grand pays comme la France ou l’Allemagne, et si elle est en fait réalisée aux États-Unis (FDA), elle n’entre certainement pas en question pour la Suisse, petit pays de milice. Ce concept est aussi difficile à réaliser, il nécessite non seulement une rémunération concurrentielle mais également des possibilités de recherche dans le sein de l’agence, ce qui est également réalisé aux USA.

Reste à régler la question des conflits d’intérêts, en fait de nature multiple, qui sont inévitables et ont été longtemps passés sous silence. Mais en fait, il n’est ni juste ni conforme à la réalité de monter cette question en épingle, comme certains journalistes avides de scandale n’ont pas manqué de le faire ces derniers mois [30, 31]. Les conflits d’intérêts ne se gèreront pas par des interdictions systématiques, qui ne feraient qu’éloigner les personnalités compétentes nécessaires, mais par des règles du jeu bien réfléchies et transparentes. Cela doit toutefois s’accomplir dans un esprit constructif et de présomption d’innocence plutôt que celui d’une chasse aux sorcières [15].

La plupart des recommandations de Prescrire en ce qui concerne les experts [6-14] peuvent être soutenues, mais là aussi la recommandation de mettre en ligne les revenus et le financement des experts va nettement trop loin, tant sur le plan de la sphère privée (pourquoi pas les avocats et autres professions ?) que de celui de l’efficacité dans une atmosphère sereine. Il ne faut pas oublier que l’on choisit d’être politicien en proie aux médias mais pour un scientifique ou un médecin de haut niveau, la fonction d’expert représente plutôt un sacrifice personnel.

Collaboration entre les divers acteurs : les règles du jeu

Comme discuté plus haut et dans mon mémoire [23], il existe de nombreux conflits d’intérêts structurels entre les divers acteurs impliqués dans le développement, la production, le contrôle et la distribution du médicament. Ce sont principalement les conflits entre : a) industrie pharmaceutique et agences de contrôles ; b) experts et industrie pharmaceutique ; c) médecins prescripteurs et industrie pharmaceutique.

Ces conflits étant inévitables, puisque résultant d’activités nécessaires, il convient donc de les aménager du mieux possible. Pour ce faire, il convient d’édicter des règles du jeu mais aussi d’établir des mécanismes permanents permettant de contrôler l’application des règles et leur modification en cas de nécessité.

Les principaux points à observer dans la discussion et la mise en place de règles pour la gestion des conflits d’intérêts sont indiqués dans les encadrés suivants.

La gestion des conflits d’intérêts potentiels ou réels concerne essentiellement les experts externes, puisque les experts internes tombent sous le coup des dispositions générales des instances publiques. Cette question doit être évaluée de manière plus différenciée que ne le font certains, qui considèrent que tout lien quel qu’il soit est inacceptable. Si l’on suivait cette règle, il faudrait pratiquement récuser tout universitaire expérimenté en pharmacologie clinique et spécialités médicales. Il faut distinguer les rémunérations personnelles à titre de consultant permanent et leur montant, les honoraires et soutiens pour activités de conférences, la possession d’actions de l’industrie ou les contributions non personnelles telles que soutien à la recherche institutionnelle. Chaque cas est individuel et doit être évalué comme tel par une commission indépendante. Cette évaluation ne peut être faite par le public auquel on présente sans commentaires des chiffres et liens sur Internet.

Évaluation et diffusion de l’information médicale

L’information médicale sur les médicaments, leurs indications, leur mode d’utilisation, les bénéfices à en attendre et les risques encourus doit se dérouler à plusieurs niveaux : la formation initiale des médecins en pharmacologie clinique, la formation continue des médecins prescripteurs et l’information des patients et du public.

Formation médicale de base en pharmacologie et pharmacologie clinique

Tous les protagonistes, en particulier les rapports Debré-Even et IGAS et Prescrire (recommandations 34-37) sont d’accord pour stigmatiser l’insuffisance actuelle crasse de l’enseignement médical initial en pharmacologie et pharmacologie clinique. En effet, 21 heures sur 6 ans d’études consacrées à ce qui deviendra une des principales activités du médecin praticien paraissent tout simplement ridicules. Dans de nombreux pays, le temps consacré à cette formation de même qu’un examen en pharmacologie soulignent l’importance accordée à cette discipline. Il ne devrait en soi pas être trop difficile de remédier à cet état de choses au niveau des facultés de médecine.

Formation continue des médecins prescripteurs

La formation continue des médecins prescripteurs quant aux indications, propriétés et effets secondaires des médicaments, anciens et nouveaux, joue bien évidemment un rôle essentiel pour le maintien et l’amélioration de la santé publique. Là aussi, la plupart des protagonistes s’accordent pour dénoncer la trop grande emprise de l’industrie pharmaceutique. Celle-ci se manifeste sous diverses formes : prise d’influence sur l’information de base scientifique et biais des publications plus ou moins ouvertement manipulées, propagande classique et incitations matérielles en tous genres (subvention de voyages, cadeaux, invitations).

Il ne fait aucun doute que les médecins devraient pouvoir se référer à des sources d’information scientifique et pratique absolument neutres et indépendantes. C’est l’idéal absolutiste de la revue Prescrire, qui considère toute information provenant d’une source subventionnée sous quelque forme que ce soit comme suspecte. En fait, une vraie présomption de culpabilité. À mon sens, cette attitude va trop loin et manque de réalisme. En effet, sans les revenus d’annonces publicitaires financées par l’industrie, le plus grand nombre des revues scientifiques devraient fermer leurs portes. Un telle régulation n’aurait pas pour effet une amélioration de l’information scientifique mais sa suppression. Ce sur quoi il faut insister, par contre, est une transparence sur la nature et le support financier des contributions publiées.

Et il est de première importance qu’il existe quelque part des références et des informations neutres approuvées par une autorité d’experts indépendants et contrôlée par l’État. En fait, la rédaction et la diffusion de telles directives et informations doit devenir une activité prioritaire des Agences du médicament, ce qui est loin d’être le cas à l’heure actuelle. L’exclusion absolue de l’industrie pharmaceutique et de divers intérêts commerciaux de toutes activités liées plus ou moins directement à la formation médicale, telle que préconisée par Prescrire et divers groupes se réclamant de l’indépendance absolue, va à mon avis trop loin et pourrait aussi s’avérer contreproductive. Bon nombre de réunions et de congrès scientifiques ne sont tout simplement pas finançables avec la seule source publique ou les participants eux-mêmes. Le résultat de l’exclusion serait tout simplement un étranglement des échanges scientifiques. Et c’est avoir bien peu d’estime pour la profession médicale et son semblable que de penser qu’on achète l’opinion et le sens critique avec des petits fours ! Mais là aussi, il faut de la transparence et ne pas confondre les genres. En contrepartie de son soutien financier, l’industrie doit avoir la possibilité de présenter ses produits (expositions, réunions ciblées) mais elle ne doit avoir ni la possibilité d’influencer le programme scientifique ni de choisir les orateurs.

Le souci de transparence absolue, tel que préconisé par Prescrire dans tous les domaines, particulièrement en ce qui concerne de potentiels conflits d’intérêt des enseignants [38] et du personnel universitaire et hospitalier [39, 53], est en soi louable, pour autant qu’elle se limite à l’autorité tutélaire ou à des commissions de déontologie indépendantes. Par contre, la mise en ligne de toutes les données privées ou l’affichage dans les hôpitaux des liens des médecins soignants ressort de l’angélisme. Une telle norme généralisée serait à mon avis absolument délétère et nuisible au climat de confiance sans lequel la médecine n’est plus praticable. Il suffit de lire les commentaires sur la plupart des blogs pour se rendre compte que le monde est plein d’individus malveillants ou incapables de jugement différencié. En plus de la bureaucratie envahissante, bien des médecins devraient désormais consacrer une partie de leur temps à se défendre contre des soupçons ou accusations injustifiées.

Éducation du patient et du public

Il suffit de consulter les divers blogs et forums sur Internet pour constater l’ignorance crasse de la grande majorité du public dans nombre de domaines essentiels pour l’amélioration de la santé publique. Aussi bien sur les indications que sur les effets secondaires des médicaments règnent souvent une absence d’information et beaucoup d’idées fausses. Pourtant, on se rend compte de plus en plus que le principal responsable de sa santé n’est pas le médecin ou le médicament qu’il prescrit mais le patient lui-même et son comportement éclairé, en termes de prévention et de comportement vis-à-vis de sa (ses) maladie(s).

Dans ces domaines, l’Internet et les nombreux magazines de santé, jouent un rôle de plus en plus important. L’accès à l’information santé du grand public est devenu beaucoup plus facile. Mais il a aussi ouvert la porte à la propagande plus ou moins directe de l’industrie et surtout à une désinformation et à la diffusion des charlatans.
Il est absolument indispensable désormais que le public puisse effectuer un tri entre l’information qualifiée, approuvée ou diffusée par des instances scientifiquement qualifiées et neutres, et les fleurs parfois vénéneuses de la jungle médiatique. Là aussi, une main-mise critique sur l’information par une autorité scientifique indépendante apparaît indispensable et son financement indépendant de l’industrie et de toute autre motivation commerciale doit être assuré. À part la rédaction de documents de référence et leur large diffusion (Prescrire, recommandation 48), on pourrait aussi penser à une chaine TV dévouée à la santé, aux sciences et à l’éducation [9]. De même, l’inclusion d’un contenu de base « santé » dans les programmes scolaires (Prescrire, 46), des campagnes d’information (Prescrire, 47, 52] pourraient être une contribution importante à la santé publique. Il est également essentiel d’associer les patients et leurs associations à ces divers efforts (Prescrire, 49-51].

Conclusions

Malgré ou peut-être à cause des nombreuses tragédies individuelles endurées par les victimes, l’affaire Mediator devrait avoir, espérons-le, deux conséquences bénéfiques majeures. Tout d’abord une prise de conscience, à l’échelon français et même européen, des enjeux posés par le contrôle des médicaments et son influence sur divers aspects de la santé publique. La nécessité d’une profonde réflexion et d’une remise à plat, aussi bien sur le plan professionnel médical que sur la plan politique, est devenue évidente aux yeux de tous.

La deuxième conclusion, la plus importante, est que ce tremblement de terre devienne l’occasion des profondes réformes qui sont nécessaires et qui pour une fois, ne devraient pas être escamotées sous des demi-mesures ou glissées sous le tapis de l’oubli. Le monde politique, qui porte aujourd’hui la responsabilité première, sera-t-il pour une fois capable d’accoucher d’une vraie réforme englobant les diverses facettes du problème ?

Il n’est en tout cas pas très encourageant de relire certains rapports, comme le rapport du Sénat de 2006 ou le rapport d’IGAS de 2007 sur la formation des médecins généralistes [19 recommandations). Bon nombre de mesures et propositions soulevées à grands cris en 2011 l’étaient déjà depuis des années. Mais de toute évidence, le papier se substitue en France trop souvent à l’action.