Suite au scandale du Mediator des Laboratoires Servier, il s’est installé un climat d’anxiété et de suspicion qui pourrait se révéler très nuisible pour la santé publique. Comment évaluer la qualité d’un médicament ? Comment assurer l’indépendance et la compétence des acteurs chargés de leur contrôle, depuis les agences sanitaires jusqu’au médecin prescripteur ? Comment définir et garantir l’efficacité et l’intégrité de l’industrie pharmaceutique ? Alain de Weck, professeur émérite d’immunologie et allergologie aux Universités de Berne et Navarre, propose de contribuer au débat à travers ce dossier en sept points.

Comment peut-on assurer la compétence, l’indépendance et l‘intégrité des organes de contrôle ?

Médicaments : à la recherche de l’expert indépendant - Partie 4/8

par Alain de Weck

Avant de discuter des dysfonctionnements de l’AFSSPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé), il vaudrait la peine d’étudier comparativement ce qui se fait ailleurs, un exercice auquel la société française ne se livre pas très souvent. Les problèmes soulevés par le contrôle et l’utilisation des médicaments sont universels. Ils ne se limitent de loin pas, comme la discussion actuelle, à un conflit d’intérêt entre l’industrie pharmaceutique et l’intérêt public, ou aux conflits d’intérêts personnels des experts. Il existe en fait entre les divers acteurs de la santé publique (industrie, agences, experts, médecins, patients) de multiples sources de conflits, dont la gestion dépasse le cadre de cet article.

Pour se faire une idée concrète de l’organisation du contrôle des médicaments à travers le monde, rien ne vaut la lecture des rapports annuels des institutions nationales et internationales concernées, un exercice auquel peu, parmi ceux qui s’expriment le plus violemment sur le sujet, semblent s’être livrés. La lecture des rapports 2009 de diverses institutions en France123, Grande Bretagne45, Suisse6 et USA789, ainsi que des agences supranationales1011 suffit à donner une image complexe mais claire des problèmes universels auxquels nous sommes confrontés, des solutions apportées et des ressources qui y sont consacrées (Table 1). Quelle que soit la région considérée, les champs d’action à régler (médicaments chimiques, produits biologiques (sang, tissus, etc.), dispositifs médicaux (« devices »), produits vétérinaires, cosmétiques, médecine alternative, médicaments orphelins, information, fixation du prix de remboursement etc.) restent les mêmes. À titre d’exemple, les domaines d’application pour la régulation des médicaments et des produits biologiques par la FDA et la répartition des quelques 1.3 milliards de dollars qui y sont consacrés sont montrés dans la Table 212.

Table 1. Statut des principales Agences de Contrôle des Médicaments
Pays Acronyme Ventes médicaments (milliards USD) Effectif en personnel Budget (millions EUR) % taxes industrie
France AFSSAPS 30 1000 112 80
HAS 410 62 50
Allemagne BfArM 35 1000 121 40
PEI 720 80 40
Royaume-Uni NHRA 28 970 124 90
Danemark DMA 2 400 39 72
Suède MPA 650 90
Suisse Swissmedic 3 370 58 90
USA FDA total 292 9000 2920 21
Drug regulation 5000 1040 95
UE EMEA 260 470 173 75
WHO EMP 810 85 55 0

La structure des institutions qui s’en chargent (division intégrée d’un ministère d’État, agence semi-autonome sous tutelle ministérielle, agence totalement autonome) par contre peut varier. Et la répartition des responsabilités varie également. Dans certains pays (par ex. USA, Suisse) tous les champs d’action sont réunis sous le même toit ; dans d’autres (France, Allemagne, Grande Bretagne), ils sont plus ou moins dissociés. De même, dans certains pays, l’ensemble des procédures nécessaires (autorisation, suivi et vigilance, contrôles de qualité, information) dépendent de la même instance. Dans d’autres, ces diverses fonctions ressortent de responsabilités institutionnelles et de commissions différentes. Dans la plupart des pays, ces diverses fonctions sont rattachées à un Ministère de la Santé, parfois associé aux Affaires Sociales, plus rarement à une Ministère de l’Economie, une épine dans le pied des écologistes de la médecine. Une discussion des avantages et désavantages politiques et administratifs de l’une ou l’autre solution serait nécessaire mais dépasse le cadre de cet article.

Table 2. FDA Répartition dépenses régulation médicaments
Objet % Mios $
Régulation nouveaux médicaments 32 444
Régulation génériques 7 89
Contrôles qualité 13 173
Pharmacovigilance post- 11 148
Surveillance promotion 2 21
Technologie information 7 91
Développement médicaments orphelins 2 22
Recherche technologie régulation 4 48
Régulation produits biologiques 22 317
Total 100 1353
User’s fees 78 1053

Source : FDA Budget 201113

À cet effet, la lecture du récent rapport très fouillé de l’IGAS sur l’affaire Mediator14, les rapports 2009 de l’ASSEPSS15 et de la Haute Autorité de Santé (HAS)16 ainsi que les réminiscences de Didier Tabuteau17, ancien chef de cabinet du ministre Bernard Kouchner, étroitement associé à la création de l’AFSSPAS en 1998, apportent des bases de réflexion intéressantes.

La comparaison des données à disposition sur Internet sur les diverses agences révèle également les profondes différences existant encore quant à la transparence des données et des décisions. Dans ce domaine, les USA, la Grande-Bretagne et même cette AFSSAPS française tant décriée, figurent dans le peloton de tête. Mais cela démontre également que la transparence des données ne supprimera jamais les bruits de coulisse et que toute la transparence du monde reste sans effet si l’on n’en tire pas les conséquences.

Un aspect clé de la discussion est l’indépendance des agences de contrôles vis-à-vis de l’industrie pharmaceutique. Cette indépendance, mise en doute aux USA dans l’affaire du Vioxx et en France dans l’affaire du Mediator18 est au cœur du climat conflictuel et de la méfiance qui s’installent entre les divers acteurs du système. Ce climat de méfiance est particulièrement attisé par certains critiques qui voient déjà dans de simples rencontres informelles entre représentants des agences et de l’industrie la preuve d’une collusion coupable. Toute forme de dialogue est a priori considérée comme suspecte19. Et pourtant, comme je l’ai expérimenté maintes fois, un climat consensuel et de dialogue est indispensable à une action rapide et efficace dans tous les domaines de la santé publique, y compris la régulation. La construction de murs de papier, d’une « muraille de Chine » jusqu’aux actes de litige juridique, n’apportera strictement rien. La comparaison internationale illustre du reste à l’envi des différences de comportement basées en partie sur des différences culturelles. Alors qu’en Grande Bretagne, Suisse et Scandinavie, les litiges juridiques entre agences et industrie pharmaceutiques sont extrêmement rares, ils ont été relativement fréquents aux USA (le pays des avocats), une plaie en Allemagne (30.000 litiges par an !) et inexistants au Japon.

Le dialogue et la coopération ont également leurs limites ; les représentants des firmes devraient pouvoir présenter librement leur cas mais il me semblerait inadmissible qu’ils puissent assister aux délibérations et décisions des groupes d’évaluation. Et toutes formes ou tentatives de manipulations dans les coulisses devraient être sévèrement réprimées.

Le principal point de discorde récemment soulevé en France est le mode de financement des agences. Pour certains, toute forme de financement des activités de régulation est une source de corruption et de collusion : cela est inacceptable et la gouvernance du système de santé sous tous ses aspects doit être entre les mains d’institutions financièrement indépendantes20. Dans le cas du financement des activités de régulation, il s’agit en général d’un financement indirect et variable constitué de taxes et d’émoluments pour services rendus. En soi, il est normal que les usagers paient pour les services que l’administration leur rend. Personne ne s’offusque de voir les fabricants payer pour les contrôles techniques de leurs produits et leurs autorisations d’exploitation. Ce mode de financement permet à la rigueur aux usagers de discuter des conditions générale d’évaluation, telles que les délais observés ou le montant des taxes, mais en aucun cas de décisions individuelles puisque ces taxes sont perçues quelle que soit l’issue des dossiers. Il n’y a en fait aucune preuve que le mode de financement influence la durée d’évaluation des dossiers21. Du reste, ce mode de financement est universellement pratiqué par toutes les agences dans le monde (Table 1). Sauf en Allemagne où la participation de l’État peut se monter à 40 %, les frais d’évaluation et de suivi des médicaments sont couverts de 80 à 100 % par les usagers. Partout, mais particulièrement aux USA où ces revenus atteignent près de 900 millions de dollars par an, l’activité de contrôle est financée par l’industrie. Affirmer que ce mode de financement met les agences à la solde de l’industrie est un propos manifestement outrancier et inexact. Le rapport récent de l’IGAS dans l’affaire Mediator, pourtant très critique sur diverses pratiques de l’AFSSAPS22 ne trouve lui non plus rien à redire sur ce mode de financement.

Bien plus importante, par contre, est l’élimination de tout conflit d’intérêt personnel des employés de l’agence, sous quelque forme que ce soit. Un règlement interne doit prohiber toute forme de rémunération, de cadeaux ou d’avantages de la part de l’industrie. Chaque employé doit être tenu de divulguer ses intérêts, et un processus de certification personnelle périodiquement renouvelable par une Commission de gestion doit être institué et appliqué (Table 3). Dans la plupart des agences et institutions concernées, de telles procédures sont devenues routine23242526. Cela n’exclut naturellement pas leur violation par certains employés, mais cela ressort alors du domaine pénal. Plus délicate est la question des conflits possibles engendrés par les alternances de positions, particulièrement de cadres, qui avant ou après leur service de l’État deviennent employés d’une firme industrielle ou d’une institution à but lucratif dans le même domaine. Une interdiction pure et simple serait contraire à la liberté individuelle ; elle serait aussi contre-productive. L’échange d’expérience et de réseaux peut être très bénéfique pour l’État et l’intérêt public. Là aussi, l’essentiel n’est pas la lettre mais l’état d’esprit et d’indépendance appliqués. Chaque cas devrait être évalué individuellement par une Commission de gestion, sur la base de critères définis à l’avance. Assez curieusement, les experts scientifiques de la FDA ne se plaignent pas de la pression exercée par l’industrie, mais plutôt de celle exercée par leurs propres cadres pour des raisons essentiellement économiques : c’est l’industrie qui est devenue le client le plus direct de l’agence et pas le patient comme il se devrait2728.

Table 3. Mesures pour assurer l’indépendance des experts
1. Déclaration complète des intérêts personnels et non personnels
2. Certification individuelle par commission de gestion interne29
3. Adjonction de la liste d’experts et de leurs certifications à chaque dossier
4. En cas de doute, commission d’arbitrage externe
5. Audits périodiques sur la mise en application

Bien plus importante pour le bon fonctionnement d’une agence que la gestion des conflits d’intérêts est la qualification professionnelle de ses agents.

Quelle est la force d’une agence en termes de pharmaciens, pharmacologues, biologistes, toxicologues, statisticiens et surtout médecins ? Il ne doit pas être trop difficile pour une agence d’État de recruter des pharmaciens et des scientifiques dans les disciplines biologiques de base. Mais il est certainement plus difficile de recruter des médecins bien formés, particulièrement des médecins ayant une expérience de terrain clinique, pas seulement des médecins « de bureau ». Et pourtant, une compétence médicale solide est indispensable pour permettre à l’Agence de porter des jugements autonomes et de tenir la route face aux professionnels de l’industrie et à ses propres experts externes. Dans ce domaine, la transparence ne semble pas encore régner30 et ce point, à mon avis crucial, n’est pas abordé par le rapport IGAS.

Particulièrement importante est l’existence et la qualité d’une recherche propre dans le sein de l’Agence. Une telle recherche, particulièrement sur les technologies d’évaluation des produits soumis au contrôle, apporte à l’Agence une expertise personnelle et une crédibilité sans pareille, tout particulièrement lorsque le programme de recherche interne héberge des scientifiques de réputation internationale évoluant dans le monde scientifique et professionnel de par leurs propres mérites. C’est le cas de manière éminente pour certains laboratoires de la FDA aux États-Unis31 et pour le Paul Ehrlich Institute en Allemagne32. Qu’en est-il de l’AFSSAPS à cet égard ? La transparence ne semble pas encore régner : le rôle exact de ses trois laboratoires et leurs programmes, au-delà de strictes opérations de contrôle, ne sont apparemment pas accessibles (ou existants ?).

1 AFSSAPS. Rapport annuel 2009. www.afssaps.fr

2 Haute Autorité de Santé . Rapport d’activité 2009. www.has-sante.fr ], Allemagne [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprofukte (BfArM). Jahresbericht 2009 http://www.bfarm.de

3 Paul Ehrlich Institut. Annual Report 2007 / 2008. www.pei.de

4 MHRA- Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency www.mhra.gov.uk

5 UK Commission on Human Medicines. www.wikipedia.org

6 . Swissmedic. www.swissmedic.ch

7 Food and Drug Adminsitration. FDA Yearly Reports 2009. www.fda.gov

8 FDA Advisory Committees. www.fda.gov/oc/advisory

9 Food and Drug Administration - Wikipedia.org

10 L’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments EMEA . www.emea.eu.int

11 WHO Department of Essential Medicines and Pharmaceutical Policies. www.who.it/medicines

12 Department of Health an Human Services . Food an Drug Administratuon, Fiscal year 2012. http://www.fda.gov/oc/oms/ofm/budge...

13 Food an Drug Administratuon, Fiscal year 2012, op. cit.

14 Bensadon AC,, Marte E, Morelle A. Enquête sur le Mediator. IGAS Inspectorat Général des Affaires Sociales.Janvier 2011. www.igas.gov.fr

15 AFSSAPS. Rapport annuel 2009

16 Haute Autorité de Santé. Rapport d’activité 2009

17 Tabuteau D. Les contes de Ségur ; Les coulisse de la politique de santé (1988 -2006). Ed Ophrys.

18 Clergeot A. L’Afssaps est-elle indépendante : oui ou non ? 14.12.2010. http://lasantedanslacite.wordpress....

19 Ethique médicale. Colloque sur conflits d’intérêts en santé. Association Bien Prescrire. 2010, www.prescrire.org

20 Gélard P. Les autorités administratives indépendantes : évaluation d’un objet juridique non identifié. 2006. www.librairie.senat.fr

21 Carpenter D, Chernew M, Smith DG, Fendrick AM. Approval times for new drugs : does the source of funding for FDA staff matter ? Health Aff (Millwood). 2003 Jul-Dec ;Suppl Web Exclusives:W3-618-24.

22 Bensadon et. al, op. cit.

23 Indépendance de Swissmedic : Comment l’Institut garantit-t-il l’indépendance de ses collaborateurs et de ses experts ? www.swissmedic

24 Swissmedic : transparence et indépendance. Motion Teuscher au Conseil National Suisse, 05.3910, 16.12.2005 – www.parl.ch

25 Une proposition de loi américaine contre les conflits d’intérêts. 12,2008. www.carnetsdesante.fr

26 Conflict of Interest Guidelines For the Drug Benefit Review Process . Canada Health Council, 2009

27 Mundy G. Tavole JA- FDA Scientists Ask Obama to Restructure Drug Agency – Wall Street Journal 8.1.2009 http://online.wsj.com/public

28 Sen. Grassley’s floor statement regarding the intimidation of scientists in drug-safety délibérations. US 15.11.2007. Senate Committee on Finance. www.finance.senate.gov

29 La certification implique une définition et classification des risques de conflit d’intérêt : caractère actuel ou passé du lien, niveau du lien et de rémunération, rapport du lien avec le domaine expertisé (év. zones d’exclusion)

30 Expérience mineure de dysfonctionnement de l’AFSSAPS : ayant demandé par courriel à la division des ressources humaines combien elle employait de médecins, j’ai reçu une confirmation immédiate de ma candidature à un poste et la promesse de me répondre dans les 4 semaines ! Sur ma réclamation pour corriger le malentendu, silence radio.

31 Food an Drug Administratuon, Fiscal year 2012, op. cit.

32 Paul Ehrlich Institut. Annual Report 2007 / 2008, op. cit.

Mis en ligne le 8 mai 2011
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