Suite au scandale du Mediator des Laboratoires Servier, il s’est installé un climat d’anxiété et de suspicion qui pourrait se révéler très nuisible pour la santé publique. Comment évaluer la qualité d’un médicament ? Comment assurer l’indépendance et la compétence des acteurs chargés de leur contrôle, depuis les agences sanitaires jusqu’au médecin prescripteur ? Comment définir et garantir l’efficacité et l’intégrité de l’industrie pharmaceutique ? Alain de Weck, professeur émérite d’immunologie et allergologie aux Universités de Berne et Navarre, propose de contribuer au débat à travers ce dossier en sept points.

Comment peut-on évaluer l’utilité d’un médicament (rapport bénéfice / risque) ?

Médicaments : à la recherche de l’expert indépendant - Partie 3/8

par Alain de Weck

En sus des études toxicologiques destinées à découvrir d’éventuels effets néfastes et des études pharmacologiques destinées à identifier le mode d’action et d’efficacité d’un médicament (phase préclinique), l’essentiel du dossier est constitué par des essais cliniques. Ces essais cliniques sont généralement réalisés en comparant les effets du médicament avec ceux d’un placebo, souvent en « double aveugle », où aussi bien le médecin que le patient ignorent qui reçoit le médicament et qui reçoit le placebo. L’étude est parfois réalisée en « cross over », où le même patient reçoit le médicament pendant une certaine période et un placebo durant la période suivante. Au cours des ans, les conditions exigées pour les études cliniques sont devenues de plus en plus strictes et standardisées123. Critères de choix des indications et des patients traités, dose et modalités d’application du traitement, évaluation objective et subjective des effets sur les symptômes de la maladie et les valeurs d’analyse, détection d’effets secondaires individuels, effets sur la qualité de vie (mobilité, intégration sociale etc.), considérations éthiques, tous ces aspects font l’objet de protocoles détaillés et de codes de bonne conduite45. Il n’en reste pas moins qu’il faut vérifier pour chaque étude si les règles ont été bien appliquées, ce qui ne manque souvent pas de créer la controverse.

Le caractère détaillé et rigoureux des règles n’est du reste à lui tout seul pas idéal, car il ne correspond pas forcément à la variété des modes d’utilisation du médicament par les patients dans la vie réelle, c’est-à-dire une fois disponible sur le marché. C’est ainsi que certains effets secondaires rares ne se révèlent que lorsque le médicament est largement utilisé ou associé à d’autres médicaments. Pour une pharmacovigilance efficace, il faut donc non seulement procéder à des études cliniques à plus ou moins grande échelle mais aussi à l’accumulation de rapports et d’observations individuelles. Cet aspect de la surveillance est encore plus difficile à réaliser en pratique que les essais cliniques traditionnels.

En ce qui concerne l’évaluation du bénéfice, elle se base généralement sur l’analyse statistique de la différence observée entre médicament et placebo pour les critères choisis (symptômes, paramètres d’analyses biologiques, qualité de vie, etc.). Pour les éventuels effets secondaires, leur nature et leur fréquence sont également comparées entre la population traitée et la population placebo. Pour ce faire, les spécialistes font appel à des méthodes statistiques de plus en plus sophistiquées. Parmi celles-ci, la méta-analyse est devenue populaire. Cette méthode consiste à soumettre en bloc plusieurs études cliniques à une nouvelle analyse statistique globale. Elle permet d’augmenter massivement le nombre des patients étudiés et donc de détecter des effets restés marginaux dans les études cliniques individuelles. Mais elle permet aussi, car les conditions des études cliniques comparées sont rarement absolument identiques, de mettre pommes et poires dans le même panier. Cela peut conduire à certaines conclusions statistiquement valables mais cliniquement à rebours du bon sens, en fait à une mauvaise médecine6. Le métier d’expert est difficile et la perfection n’est pas de ce monde, car il persiste un conflit quasi programmé entre deux modes d’expertise, celle basée uniquement sur des considérations scientifiques (« evidence-based medicine »), qui se fie entièrement à la statistique (« la forme la plus sophistiquée du mensonge ») et celle incluant des considérations de terrain et d’expériences cliniques quotidiennes.

Un moment particulièrement difficile survient lorsque le rapport bénéfice / risque change avec le temps. D’une part, l’utilisation massive d’un médicament peut révéler des effets secondaires imprévus et imprévisibles au moment de la première autorisation (AMM). Le bénéfice, d’autre part n’est jamais absolu mais à mettre en balance avec d’autres médicaments disponibles pour la même indication thérapeutique. C’est la notion définie en France de SMR (« service médical rendu »)7. Lorsque d’autres médicaments plus efficaces et /ou plus sûrs apparaissent sur le marché, la cote d’un médicament peut diminuer jusqu’à le faire retirer du marché ou de la liste à rembourser, ce qui revient souvent pratiquement au même.

1 Clinical trials registration and results posting under the Food and Drug Administration Amendments Act of 2007. Pharmaceuticals and Biotechnology Update. March 2008. Hogan & Hartson LLP www.hhlaw.com

2 WHO International Clinical Trials Registry Platform. (ICTRP) www.who.int

3 Qick J. Préserver l’intégrité factuelle clinique. WHO. Bulletin of the World Health Organization 2001 ; 79(12):1093.

4 LEEM-AFCRO.AFSSAPS. Référentiel général sur la formation à la recherche clinique sur le médicament pour les investigateurs. 1.2009. www.afssaps.fr

5 The EFGCP Report on The Procedure for the Ethical Review of Protocols for Clinical Research Projects in Europe. 2010. www.efgcp.prg

6 De Weck AL. Médicaments (2) : Quand médias et statistiques ne font ni bon ménage ni bonne médecine. 2011. Bull. Méd. Suisses (sous presse)

7 Service Médical Rendu. Repère Médical. www.repere-medical.com

Mis en ligne le 28 avril 2011
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