Une épidémie de propositions d’essais cliniques

Médecin infectiologue au CHU de Strasbourg, j’ai été, à ce titre, et avec mes collègues alsaciens, aux premières loges de ce désastre épidémique qui est venu bouleverser notre vie. Notre instinct de survie de médecins nous a amenés dans un premier temps à improviser les solutions pour accueillir cet afflux massif de patients, à trouver une organisation avec l’ensemble du personnel hospitalier et, sous le pilotage d’une direction bienveillante, à faire en sorte que notre établissement joue son rôle à la fois de premier recours, de soutien et de prise en charge. Du jour au lendemain, tout notre temps, toute notre énergie et toute notre réflexion ont été intégralement accaparés. Or le réflexe du naufragé est de s’accrocher à la bouée, pas de comprendre ce qui la fait flotter. Alors oui, au début nous avons agi, peut être intuitivement, à l’instinct… avant de réfléchir. Et nous avons eu un sentiment de surprise en constatant que c’étaient des collègues moins débordés, moins « naufragés », qui réfléchissaient « à notre place » et cherchaient à comprendre les mécanismes de cette infection, dont on ne connaissait alors que très peu de choses. Drôle de sentiment que d’être au centre de la tourmente et d’entendre les autres donner des conseils, même si cela obéit à une certaine logique. Très rapidement, cette réflexion a fini par aboutir à des propositions concrètes. Car il fallait être dans le concret le plus rapidement possible, peut-être trop rapidement : de nombreuses vies en dépendaient. Mais cet objectif louable a aussi donné lieu à un foisonnement d’idées pas toujours très sérieuses, voire parfois carrément excentriques. L’essentiel devient vite : « avoir une idée », avant d’être « avoir une bonne idée ». Car la bonne idée nécessite souvent du temps, de l’analyse, tout ce que nous n’avions pas. Alors, en attendant, on est tenté de se contenter du reste, et parfois du pire…

Une épidémie d’études « opportunistes »

L’épidémie de Covid-19 a donc provoqué une succession de phénomènes inhabituels dans le milieu scientifique et médical, dont en particulier… une épidémie d’études. Toutes s’affichant comme scientifiques, indispensable gage de crédibilité. Mais ce phénomène a illustré de façon éclatante toute l’ambiguïté de sens que l’on peut donner au terme « étude scientifique ». L’apparition d’un nouveau virus pathogène sur lequel tout est à découvrir constitue un terreau anxiogène propice au développement d’études que l’on peut qualifier d’opportunistes, c’est-àdire d’études dont les auteurs, profitant d’une ambiance créatrice, essaient de mettre en valeur leurs propres idées, qu’elles soient pertinentes ou non.

Mon rôle d’infectiologue de CHU (avec un « U » comme « universitaire »), touché par un afflux massif de patients infectés par le SARS-Cov-2, m’a confronté à un phénomène inédit : au moins une fois par jour, une nouvelle proposition d’étude scientifique était déposée dans ma messagerie électronique avec, à chaque fois, l’objectif louable de vouloir sauver des vies. La messagerie est une porte ouverte à tout le monde, accessible publiquement sur le site de notre établissement, permettant à chacun de communiquer librement. Les propositions pouvaient venir de collègues de l’hôpital, de médecins généralistes, de personnes qui n’étaient pas médecins, de représentants de laboratoires, de personnes se présentant comme « coordinatrices d’études cliniques »…

Certaines propositions relevaient plutôt d’une promotion publicitaire issue d’une entreprise commerciale cherchant à placer son produit. Mais d’autres, en proportions équivalentes, émanaient de collègues, appartenant ou non à mon entourage professionnel, ou de laboratoires pharmaceutiques dont je n’avais souvent jamais entendu parler précédemment.

Je n’avais jamais vu, auparavant, autant de propositions d’études, autant de synopsis, autant de bonne volonté pour faire avancer les connaissances au plus vite. La réalité était cependant, à ce moment et dans notre service, bien plus prosaïque : notre vie de médecin consistait simplement à nous battre pour ne pas sombrer.

Bien évidemment, il nous était impossible de nous impliquer dans toutes les études proposées et il a fallu opérer des choix entre les études sérieuses auxquelles on souhaitait participer et celles qui, d’emblée, interrogent. Les premières ont rapidement fait l’objet d’une coordination au sein du CHU avec le méthodologiste et la direction de la recherche clinique. Il nous était cependant possible de nous engager dans d’autres voies, à condition toutefois d’obtenir toutes les autorisations réglementaires. D’une façon générale, la situation de crise épidémique et le besoin urgent de connaissances, surtout dans le domaine thérapeutique, laissaient une certaine liberté d’action aux équipes hospitalières, facilitée par des contraintes réglementaires adaptées, au risque d’une certaine désinvolture scientifique.

Les études auxquelles on souhaitait participer

Ce sont les plus sérieusement décrites, celles qui ont pour ambition d’apporter des réponses à une problématique bien précisée. Idéalement, ce sont les seules qui devraient exister. Mais, s’agissant d’une infection nouvelle sur laquelle peu de choses sont bien établies, les hypothèses sont nombreuses, tout comme les idées et les études qui en résultent. Chacun veut apporter son savoir et sa compétence. Ainsi, à peine remis de la vague épidémique initiale, nous nous sommes attelés à l’analyse, avec sérieux et parfois enthousiasme. Une véritable dynamique d’analyse scientifique s’est mise en place.

Les essais thérapeutiques

Parmi les études les plus sérieuses se situaient bien entendu les grands essais thérapeutiques (essais cliniques) dont tout le monde allait rapidement entendre parler : des essais randomisés, comparatifs, avec ou sans « aveugle ». La méthodologie était sérieuse et les essais proposés portaient sur le repositionnement de médicaments existants : anti-viraux ou immunomodulateurs. Nous avons rapidement inclus dans ces études des patients à qui nous étions ravis de pouvoir proposer un traitement en plus de l’oxygène et de la ventilation. Mais, très rapidement, il est devenu difficile de répondre positivement à toutes les sollicitations. Il faut savoir que la participation à une étude thérapeutique nécessite une certaine organisation au sein d’un service puisque l’administration du médicament elle-même est souvent associée à des prélèvements biologiques, parfois nombreux, nécessitant une coordination bien rodée entre la pharmacie, les infirmières, les techniciens d’études cliniques et les investigateurs. Effectuer plusieurs études au sein de la même unité expose à des risques d’erreurs. Alors, nous avons fini par renoncer à certaines propositions, malgré leur intérêt. Les essais qui paraissent les plus indispensables, ceux qui incluent les patients les plus graves et les plus fragiles, sont privilégiés. Les essais consacrés aux patients ambulatoires semblaient moins vitaux, d’autant plus qu’il est rapidement apparu que la majorité des personnes infectées ne développaient pas de forme grave de la maladie.

Les essais de traitement à visée préventive, alors que l’on ne dispose d’aucune donnée sur les traitements potentiellement efficaces, sont certes intéressants, mais apparaissent moins essentiels et moins urgents. Ils nécessitent en outre de monter des études de grande envergure reposant sur un très grand nombre de patients si l’on veut établir une différence significative, s’agissant d’une maladie avec, pour l’immense majorité des cas, peu de complications. Et l’organisation d’un essai en dehors d’une structure hospitalière (ce qui est essentiellement le cas pour un traitement préventif) nécessite une logistique bien plus complexe.

Les études observationnelles

D’autres types d’études sont plus rapides à mettre en place car elles ne nécessitent pas le même cheminement réglementaire que les études thérapeutiques. Ce sont les études de cohorte, c’est-à-dire des études observationnelles qui consistent à analyser un certain nombre de paramètres pour un ensemble d’individus : manifestations cliniques, anomalies biologiques ou radiologiques, facteurs de risques et plus généralement tout ce qui peut contribuer à comprendre la maladie. Mais là aussi, l’écueil consiste à ne pas être bien organisé ou à s’égarer. Pour l’infection Covid-19, il est rapidement apparu, en dehors des phénomènes inflammatoires classiquement en cause dans les mécanismes déterminants le pronostic de l’infection, qu’intervenaient aussi des mécanismes thromboemboliques (formation de caillots sanguins) et vasculaires. Pour donner une idée de l’ampleur du phénomène, au moment où a été rédigé cet article (18 mai 2020), huit études sur ce thème étaient menées dans notre seul hôpital. Chacune avait sa particularité, cherchant à répondre à des questions spécifiques, mais chacune émanait de groupes de recherche différents. Cette multiplicité d’études pose de nombreuses questions, et en particulier celle de la cohérence d’ensemble. Cette situation est assez inédite pour le responsable d’une unité hospitalière universitaire. Nous avons parfois été obligés de faire des choix en privilégiant la simplicité ou la proximité. Par exemple, plusieurs laboratoires nous ont demandé de collecter du sang pour faire des analyses génétiques. Ce n’est pas très difficile à faire en soi, mais nécessite une demande de consentement spécifique des patients qui soulève beaucoup d’interrogations : pourquoi des analyses génétiques et que va-t-on trouver dans mes gènes ? On touche à une certaine intimité qui suscite souvent de la méfiance, et requiert d’autant plus de temps pour expliquer l’intérêt de ces études. Or le temps, c’est ce qui manquait le plus, particulièrement au début de la crise sanitaire. Ajoutons les études neurologiques, ORL, néphrologiques, pédiatriques, respiratoires, obstétriques : difficile de satisfaire tout le monde. Mais comme toutes ces investigations sont intéressantes et potentiellement utiles, nous ne pouvions que répondre positivement !

Les demandes des laboratoires pharmaceutiques

Les laboratoires pharmaceutiques se sont aussi rapidement manifestés. Certains de ceux avec qui nous avions l’habitude de travailler nous ont proposé leur soutien financier pour mettre en place les études que nous souhaiterions leur soumettre. Mais quelle indépendance garderions-nous par rapport aux traitements ? Plusieurs laboratoires nous ont fait des propositions apparemment désintéressées, il faut le reconnaître. D’autres nous ont tout simplement proposé de tester leurs produits. Mais il s’agissait souvent de traitements nouveaux dont nous n’avions jamais entendu parler auparavant, et dont les propriétés nous étaient très peu connues, en dehors de quelques travaux montrant soit une activité anti-virale, soit une activité anti-inflammatoire semblant adaptées à la réponse à l’infection par le SARS-Cov-2. Il semblait alors légitime de s’interroger sur le bien-fondé de telles démarches. Cependant, cette attitude de prudence n’a pas toujours été bien comprise par certains collègues avec qui nous avons été en désaccord sur l’opportunité de traitements existants par ailleurs et présentés comme prometteurs pour la Covid-19.

La controverse médiatique qui s’est développée nationalement autour de l’hydroxychloroquine a également pesé au niveau local. La situation d’urgence a été invoquée pour opposer une « médecine d’action » supposée éthique car ne laissant pas le malade sans traitement à une médecine qui « réfléchirait » trop. Encore faudrait-il que l’action proposée soit efficace, sinon elle perd tout son sens ! Et que pour l’évaluer, le protocole proposé soit suffisamment robuste, que le nombre de patients inclus soit adapté pour que l’on puisse en tirer des conclusions.

Enfin, d’autres propositions sortaient du cadre de l’évaluation d’un médicament : matériel de protection, d’imprimantes 3D pour fabriquer soi-même le matériel…

Les études qui interrogent d’emblée

Nous avons aussi vu, très rapidement, apparaître des propositions inattendues, comme l’utilisation de produits censés détruire le virus après une pulvérisation sur les muqueuses respiratoires. Comme s’il n’y avait plus aucun contrôle, plus aucune inhibition, les concepteurs d’études en arrivaient à oublier de se poser la bonne question : « Quel argument me porte à croire que la solution que j’ai imaginée est pertinente, ou au moins prometteuse ? » Et on est parfois tombé dans de la pure pseudoscience. La simple conviction ou la croyance devait impérativement se transformer en une étude, selon l’argument « qu’il serait dommage de ne pas donner la chance au patient au bord de l’asphyxie » avec, peut-être en plus, l’espoir d’une reconnaissance scientifique (voire d’une gloire médiatique) du fait de la découverte de l’« effet miracle ».

Le bien du patient est toujours invoqué pour vanter les prétendues qualités d’un nouveau « médicament ». On a vu passer des propositions des plus étonnantes présentées avec une sincérité désarmante, mais qui relevaient plutôt de l’argument promotionnel. Nous avons même reçu des propositions pour utiliser du cannabis ou encore des produits à base d’Artemisia. Rappelons que cette plante est l’ingrédient principal du traitement controversé (appelé « Covids Organics ») imaginé par le président malgache qui se proposait de l’offrir aux enfants et aux plus démunis.

Nombre de ces études ont directement été rangées dans la file d’attente des « fake news », comme notre société tente désormais de nous apprendre à les détecter. Le plus étonnant a été de constater que certaines de ces propositions pouvaient émaner de collègues pourtant sérieux et appliqués. Comme si l’angoisse provoquée par l’épidémie pouvait déclencher des comportements irrationnels où les convictions prennent le pas sur le raisonnement scientifique, voire le simple bon sens.

Certaines propositions auraient même fait sourire, si le contexte n’avait pas été aussi dramatique. D’autres ressemblaient plutôt à une forme de charlatanisme, comme celle nous proposant de devenir le référent scientifique d’une étude testant des particules métalliques pour lutter contre la Covid-19, alors qu’aucune référence n’indique d’activité de ces particules sur une quelconque maladie infectieuse. Les convictions intimes fortement énoncées, associées à une touche de flatterie, masquent difficilement la faiblesse des fondements scientifiques. Vitamines, thérapies de « bien-être » n’ayant souvent aucune indication dans le domaine de l’infectiologie ont aussi fait partie du catalogue des propositions. Tous les moyens étaient bons pour faire croire au sérieux de la démarche, certains invoquant même l’« accord d’une autorité sanitaire » s’appuyant sur une réponse polie ne voulant pas froisser (perdant ainsi en clarté) : « Regardez professeur, même les autorités sanitaires se sont intéressées à mon produit, il est donc de votre devoir de le tester pour sauver des vies… » D’autres invoquaient le D^r Fauci, ce médecin américain qui s’est forgé une sérieuse réputation dans ses interventions à l’encontre du président Donald Trump !…

Les études pour lesquelles on hésite…

Mais les situations les plus intéressantes à analyser sont aussi les plus inquiétantes. Ce sont les études qui ont l’apparence de la rigueur scientifique mais dont l’analyse plus fine met à jour le caractère trompeur. Ainsi, une des propositions reçues respectait tout le plan du synopsis requis pour une étude bien menée : objectifs de l’essai, critères d’évaluation des résultats, critères d’inclusion des patients, etc. Le tout avec beaucoup de détails et de précisions faisant presque oublier qu’il manquait l’essentiel : les raisons qui font que la molécule proposée a un intérêt à être testée. Je me suis empressé de réclamer les justificatifs, ce qui m’a permis de constater l’absence totale d’argument scientifique.

Les auteurs se prévalent souvent d’un titre de médecin ou d’un diplôme de doctorat (qui n’est pas en soi garant de sérieux) et d’une extraordinaire expérience de terrain. Leur qualité humaine est mise en avant : ils se présentent comme des praticiens de terrain à l’écoute des patients en détresse. L’image du médecin de campagne est évoquée. Elle jouit encore d’une réelle popularité au sein de notre société car elle symbolise une forme de résistance contre une toute puissance scientifique et technocratique de la médecine moderne, coupable aux yeux de certains de rigidité et de corruption. Sont ainsi proposés divers principes médicamenteux : médicament contre l’ulcère, divers antibiotiques, voire association d’antibiotiques.

Conclusion

La rigueur scientifique n’a aucune raison d’être abandonnée en période de crise. Mais l’urgence sanitaire et la nécessité de trouver des traitements efficaces sont des révélateurs de mauvaises pratiques qui existent en temps normal, mais qui sont ici exacerbées. Cette épidémie de propositions d’essais cliniques soulève aussi la question, non pas de la nécessaire réactivité et rapidité qui doit s’imposer dans une telle situation, mais celle de l’organisation, de la coordination et du filtrage des projets. La dispersion des efforts, la perte de temps et la difficulté à mettre en place des essais de grande envergure sont les corollaires d’une telle situation.

La mode consistant à rendre publics des résultats avant même leur validation révèle la frontière ténue qui sépare le désir de démontrer une avancée scientifique et la volonté d’affirmer une simple conviction. On touche à un comportement devenu malheureusement presque banal dans un monde scientifique qui doit se vendre pour survivre : le résultat constaté se confond avec le résultat escompté, ce qui va dans le sens de ses convictions est mis en exergue (sans la moindre attention sur la qualité méthodologique sous-jacente) et ce qui les contredit est ignoré. La méthode scientifique est une démarche intellectuelle fondée sur des faits validés, des déductions rationnelles, et où l’esprit critique est le garant de la justesse du raisonnement.

Quand la science entre dans l’arène publique, chacun se croit expert pour donner un avis, souvent sous l’influence, non pas du raisonnement intellectuel, mais de propos fortement médiatisés. L’intervention d’influenceurs sociaux rend le discernement du vrai et du faux bien difficile. Les conséquences délétères de cette médiatisation ont été largement décrites à propos de la controverse autour de l’hydroxychloroquine. C’est la première fois que j’ai vu ce jeu d’influence se mettre en place avant autant d’aplomb de la part de personnalités publiques. Le médecin qui préfère administrer de l’oxygène plutôt que des médicaments peu crédibles a sans doute des convictions plus éthiques et aura contribué à sauver plus de vie.

La recherche clinique nécessite parfois de faire des choix. Ces choix sont difficiles et risquent de mener à des erreurs. Mais plus ils sont argumentés et plus le risque d’erreur est faible. C’est dans ces situations que nous avons besoin de conserver un esprit critique qui nous permet d’analyser les faits avec rationalité. Il faut que les chercheurs s’en tiennent à cela : c’est leur mission et le rôle où ils sont les meilleurs.