La pandémie Covid-19 : une leçon d’humilité pour la science

Avec quelques mois de recul, un regard en arrière sur les leçons des débuts de cette pandémie n’est pas superflu, bien qu’elle soit toujours évolutive et largement imprévisible. Notre monde, d’une manière générale, et le monde de la science en particulier, ne sont pas coutumiers de cette évaluation « a posteriori » des grandes étapes de la connaissance : la recherche est plus naturellement portée sur l’avenir que sur le passé. C’est pourtant un exercice utile, particulièrement à l’occasion de l’émergence de nouvelles maladies.

La Société de pathologie infectieuse de langue française (Spilf) est une association loi 1901 regroupant les professionnels de la santé intéressés par les maladies infectieuses et tropicales. Créée en 1974, la Spilf compte actuellement environ 700 membres, avec un investissement majeur ces dernières années dans la gestion des maladies émergentes. En première ligne lors des émergences de ce début de siècle (les précédents coronavirus, les grippes, Ebola), la Spilf a contribué aux efforts nationaux et internationaux déployés pour une meilleure anticipation des crises liées aux maladies émergentes, pour permettre une réponse plus précoce, plus efficace et mieux coordonnée. Malgré ces efforts d’anticipation, il faut bien reconnaître que notre système de santé s’est révélé mal préparé à une crise de cette ampleur et que la riposte face à la Covid-19 (de l’acronyme anglo-saxon COronaVIrus Disease) a semblé trop lente, parfois inappropriée. L’objectif de cet article est de revenir sur l’historique des principales découvertes de la science depuis l’émergence de ce virus en décembre 2019, en insistant sur les « surprises » qui, à plusieurs reprises, ont remis en cause certains fondamentaux.

Comment ce virus se transmet-il ?

Chronologiquement, une des questions prioritaires des premières semaines de l’épidémie portait sur les capacités de transmission interhumaine de ce virus, alors appelé 2019-nCoV (« le nouveau coronavirus de 2019 »), avant qu’il n’obtienne son nom définitif, SARS-CoV-2. Si cette question peut paraître farfelue quelques mois plus tard, au regard de la transmission interhumaine massive de ce virus dans le monde entier, elle avait pourtant du sens jusqu’en janvier 2020, si l’on considère que le développement d’autres virus respiratoires, notamment les grippes aviaires A (H5N1) et A (H7N9), est resté très limité par le manque d’efficacité de leur transmission interhumaine. Ainsi, malgré la gravité de la maladie, une réplication virale intense et des contacts souvent étroits entre les patients et leurs proches, ces virus responsables de grippe aviaire semblent incapables de transmission interhumaine soutenue, à partir du passage épisodique de l’oiseau à l’Homme. On pouvait espérer que le SARS-CoV-2 soit lui aussi limité dans ses capacités de transmission interhumaine. De plus, la majorité des premiers cas décrits avaient été en contact direct avec les animaux du marché « source » de Wuhan. Malheureusement, le suivi des caractéristiques épidémiologiques des patients infectés à Wuhan a montré par la suite que la proportion de cas ayant été exposés à ce marché est passée de 64 % en décembre (30/47), à 16 % pour les onze premiers jours de janvier (32/196), puis 6 % (5/81) pour les dix jours suivants [1]. Le passage du SARS-CoV-2 à l’Homme s’est certainement produit dans ce marché d’animaux vivants, même si l’animal intermédiaire dans cette transmission n’est pas identifié. Mais ce premier passage n’était qu’une étape : la transmission interhumaine du SARS-CoV-2 est tellement efficace qu’aucun relais ni vecteur n’est nécessaire, malheureusement…

Quelques jours plus tard, un autre débat a agité la communauté scientifique, sur une question cruciale pour l’avenir de l’épidémie : est-il possible qu’une personne asymptomatique transmette ce virus ? Les données disponibles à ce stade ne permettaient pas de se prononcer sur ce point, pourtant déterminant sur nos chances de contrôler rapidement l’épidémie. D’une manière générale, une épidémie causée par un agent infectieux qui ne se transmet qu’à partir de sujets malades est plus facile à contrôler, car il suffit de repérer précocement les patients symptomatiques afin de les isoler, de dépister rapidement les éventuels contacts en se limitant à la période pendant laquelle le sujet index était symptomatique [2]. C’est notamment le cas dans le contexte des épidémies d’Ebola, ce qui permet de s’abstenir d’isoler ou de dépister les personnes asymptomatiques dont on sait qu’elles ne présentent aucun risque de transmission, même en période d’incubation. À l’inverse, de nombreux virus peuvent être transmis avant que les symptômes n’apparaissent. Cette fenêtre pendant laquelle les patients sont potentiellement contagieux en l’absence de symptômes peut être relativement brève (classiquement 24 h pour la grippe), ou très longue (une dizaine d’années pour le virus d’immunodéficience humaine, VIH), ce qui peut peser lourd dans la progression d’une épidémie.

Le 30 janvier 2020, la revue New England Journal of Medicine publie en fast track (publication accélérée) une lettre choc sur ce sujet : une femme d’affaire résidant à Shangaï séjourne les 20 et 21 janvier 2020 près de Munich pour une réunion professionnelle au cours de laquelle elle contamine un collègue allemand, alors qu’elle semblait asymptomatique. Celui-ci contaminera à son tour trois autres personnes sur place et sera donc à l’origine du premier cluster européen [3]. Pourtant bien documentée et rédigée par une institution renommée (le Robert Koch Institute à Berlin), cette publication sera sévèrement attaquée, y compris dans des revues de haut niveau [4], au motif qu’aucun des auteurs n’avait pas pris la peine de vérifier auprès de la personne source qu’elle était réellement asymptomatique. Les autorités allemandes, dans les suites de la publication, ont contacté la « patiente index » retournée à Shangaï, qui a révélé qu’elle s’était sentie fatiguée dès le début de son séjour en Allemagne, avec des courbatures, ayant nécessité la prise de paracétamol dont on sait qu’il masque la fièvre… Techniquement, la publication était effectivement erronée (la patiente index n’était pas asymptomatique, mais pauci-symptomatique ¹). L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a précisé que « même si la transmission s’avérait possible à partir de personnes asymptomatiques, cette transmission joue un rôle probablement mineur dans la progression de l’épidémie » (cité dans [4]). Avec sept mois de recul, et à la lumière du succès planétaire de ce virus, cette affirmation paraît hasardeuse…

Parmi les autres questions cruciales, partiellement résolues, concernant les déterminants de la transmission du SARS-CoV-2, le rôle des enfants a été l’objet de beaucoup de spéculations, parfois exprimées de manière péremptoire, en l’absence de données scientifiques robustes. On a su très tôt que les enfants résistaient très bien à la maladie induite par ce virus. Compte tenu de leurs contacts étroits et multiples avec des communautés différentes (les écoles, les amis, la famille – y compris les grands-parents –), ils ont été longtemps soupçonnés d’être des vecteurs très efficaces de la progression de l’épidémie, potentiels catalyseurs de sa dissémination, comme des relais peu malades mais très efficaces dans la transmission. Une analyse fine des circuits de transmission au sein du cluster de Contamines-Montjoie (Haute-Savoie) remet alors (février 2020) fortement en cause ce rôle supposé des enfants : un enfant testé positif a fréquenté trois écoles différentes, alors qu’il était symptomatique, sans aucune transmission [5]. Avec plus de recul, de nombreuses publications renforcent ce sentiment que les enfants ne jouent pas un rôle majeur dans la progression de l’épidémie [6].

La conclusion de cette première partie est amère : bien que la Covid-19 ait été le principal thème de la recherche médicale au cours des derniers mois, on n’a pas (septembre 2020) une idée précise de la proportion des contaminations qui résulte de personnes asymptomatiques, du rôle des différentes catégories de populations, ni même des proportions respectives de la transmission respiratoire et de la transmission par contact. Ces informations seraient pourtant primordiales pour mieux définir et hiérarchiser les actions de prévention.

Une maladie qui se dévoile progressivement

Lorsque l’épidémie se déploie en France en mars 2020, plus de 100 000 patients ont déjà été pris en charge dans le monde et la maladie semble simple : une infection respiratoire aiguë généralement bénigne (avec une létalité globale inférieure à 1 %), responsable d’atteintes pulmonaires graves chez les sujets âgés (avec une létalité supérieure à 20 % après l’âge de 80 ans) [7]. Comme une grippe, en somme, avec la particularité que l’âge écrase tous les autres facteurs pronostiques. Les difficultés rencontrées en Italie, qui avait précédé la France de quelques jours, semblaient surtout liées au nombre de patients touchés, avec un débordement des capacités d’accueil des formes graves qui nécessitaient une hospitalisation, particulièrement en réanimation. Ce nombre pouvait s’expliquer par le caractère totalement inédit de ce virus en Europe, pour lequel aucune immunité individuelle ou collective ne permettait de limiter les dégâts.

Tout ceci était bien exact, mais le spectre de la Covid-19 allait s’étoffer de manière totalement inattendue au cours du printemps. Tout d’abord, on a découvert que les troubles du goût (dysgueusie) et de l’odorat (dysosmie) étaient très fréquents au cours de la maladie, et spécifiques, permettant des diagnostics solides et simples pour pallier la pénurie de tests au début de l’épidémie et leur sensibilité imparfaite (environ 30 % de faux négatifs pour les tests PCR ² sur les prélèvements naso-pharyngés) [8]. On comprend mal pourquoi ces symptômes spectaculaires et simples à relever sont passés inaperçus pendant les trois premiers mois de l’épidémie, malgré son ampleur. Plusieurs hypothèses ont été proposées, non exclusives : (i) il pourrait exister un facteur génétique prédisposant à la survenue de ces symptômes qui les rendrait beaucoup plus rares au sein des premières populations touchées (en Asie) ; (ii) ces symptômes, bien décrits par les patients présentant des formes mineures ou modérées, pourraient passer inaperçus au cours des formes graves, non rapportés par les patients car secondaires par rapport à la sensation d’étouffer, ni mis en avant dans les publications pendant les trois premiers mois, celles-ci étant naturellement focalisées sur les formes graves ; (iii) les coronavirus ont la capacité de muter, et la découverte retardée de ces symptômes pourrait être liée à l’évolution du virus au cours du temps.

D’autres manifestations spectaculaires allaient être découvertes à peu près au même moment que les troubles du goût et de l’odorat, survenant un peu en retard par rapport à la Covid-19 : les pseudo-engelures chez les adolescents ou adultes jeunes [9], un syndrome inflammatoire multi-systémique proche du syndrome de Kawasaki chez les enfants [10], ainsi que les symptômes persistants post-Covid [11], dont les mécanismes restent mal précisés. Cette fois, la leçon d’humilité est simple : on ne connaît jamais parfaitement une maladie, même lorsqu’elle a été sous les feux de la rampe pendant plusieurs mois. Il faut rester vigilant, garder l’esprit prêt à découvrir de nouvelles manifestations même lorsque plusieurs millions de cas ont été rapportés…

Des progrès thérapeutiques poussifs dans un contexte pollué par une communication irresponsable

Ce point a fait l’objet d’articles détaillés dans le numéro 333 de la revue Science et pseudo-sciences. Nous ne reviendrons donc pas sur le fiasco médical engendré par la communication débridée qui a porté sur l’efficacité supposée de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine, en tentant de l’imposer comme un produit miracle. Avec le recul, et grâce à des études de qualité menées dans les pays qui ont pu évaluer correctement ces molécules, on sait désormais qu’elles n’ont aucun intérêt. La seule molécule ayant clairement montré son efficacité est la dexaméthasone, qui diminue la mortalité de 20 à 35 % chez les patients présentant une forme compliquée (définie par la nécessité de recevoir de l’oxygène) [12].

Cet épisode aurait pu représenter une régression majeure par rapport aux progrès que la médecine a effectués depuis la seconde partie du XX^e siècle. La tuberculose, véritable fléau jusque dans les années 1960, a largement bénéficié de l’essor des études randomisées, basées sur une attribution aléatoire des traitements que l’on souhaite comparer. En quelques années, grâce à des études rigoureuses et réalisées sans parti pris, un traitement curatif permettant de guérir plus de 95 % des patients a été identifié, qui reste prescrit en première ligne soixante ans plus tard [13]. Pour le syndrome d’immunodéficience acquise (sida), c’est à nouveau par des études randomisées que l’on a pu passer d’une maladie mortelle en trois ans dans la majorité des cas à une infection chronique compatible avec une vie quasi normale, sous réserve d’une prise au long cours d’un cachet par jour. La première molécule disponible, l’AZT, semblait efficace in vitro et chez les patients, sur certains marqueurs. Une évaluation bien conduite par des études randomisées de qualité a montré que cette efficacité était uniquement transitoire, sans bénéfice à moyen ou long terme pour les patients, et au prix d’une toxicité nette [14]. La déception, à l’époque, a conduit à explorer d’autres pistes thérapeutiques, pour rapidement aboutir aux démonstrations d’efficacité des bi-, puis des tri-thérapies, permettant de prévenir le risque de sélection de résistances. Si la recherche médicale, à l’époque, avait suivi le raisonnement prôné par certains en 2020 pour la chloroquine et la Covid-19 (se fier au bon sens et à l’intuition de certains experts), les progrès spectaculaires enregistrés dans la lutte contre le sida n’auraient pas été possibles, ou auraient été retardés au préjudice des patients. L’entêtement, dans le domaine de la recherche médicale, peut faire beaucoup de dégâts…

La seconde vague n’est pas inéluctable !

On sait désormais que la première vague de Covid-19 n’a concerné qu’une minorité de la population française : même dans les régions les plus touchées, affectées avant le début du confinement, moins de 15 % des habitants présentaient des anticorps selon les études de séroprévalence réalisées au décours du pic épidémique. Et l’efficacité protectrice de ces anticorps n’est pas formellement démontrée, pas plus que leur persistance à distance de la maladie. On ne pourra donc pas compter sur l’immunité collective acquise au cours de cette première vague pour protéger les populations. Par ailleurs, la recherche vaccinale ne permettra pas le développement et la mise à disposition d’un vaccin efficace, à l’échelle de la planète, avant de nombreux mois.

Dans ce contexte, une seconde vague est-elle inéluctable ? La réponse est non : la biologie des virus respiratoires leur impose, pour se maintenir, une circulation interhumaine ininterrompue. Un virus ne survit pas longtemps en dehors de son hôte de prédilection, à savoir l’Homme pour le SARS-CoV-2. Et contrairement à d’autres virus humains (comme les hépatites virales B ou C, le virus de l’immunodéficience humaine, les virus du groupe herpès), les virus respiratoires comme le SARS-CoV-2 n’aboutissent pas à des portages chroniques. L’infection responsable de la Covid-19 est brève, la phase de réplication du virus ne dépasse que rarement dix jours chez un individu : le SARS-CoV-2 doit donc se transmettre et circuler, sinon il est condamné à disparaître !

Deux constats renforcent cet espoir de voir s’éteindre l’épidémie, si nous parvenons à garder sous contrôle la circulation du virus :

• le virus qui a donné son nom au SARS-CoV-2, le SARS-CoV, s’était répandu dans le monde entier en 2003 : il a totalement disparu en quelques mois ;

• contrairement à ce qu’on a pu lire, le premier pays touché par la Covid-19, la Chine, n’a pour le moment pas connu de seconde vague après la terrible épidémie subie de décembre 2019 à février 2020. Il s’agit pourtant d’un pays immense, avec de grandes métropoles et des densités de population qui rendent plus difficiles la maîtrise de la circulation des virus.

L’optimisme ne s’oppose pas à la vigilance : celle-ci est indispensable et nous devons rester disciplinés et attentifs. Il faut être capable de repérer précocement tout signal en faveur d’une intensification de la circulation du virus pour intervenir rapidement, identifier les patients porteurs et mettre en place les mesures qui permettront d’étouffer toute reprise de l’épidémie. Nous ne sommes pas condamnés à une seconde vague : celle-ci n’est pas inéluctable, il existe des arguments rationnels pour envisager un avenir sans Covid-19, à moyen terme !