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Covid-19 : les mécanismes de l’infection

Publié en ligne le 22 novembre 2020 - Coronavirus -

Covid-19, SARS-CoV-2, coronavirus… Beaucoup de noms différents ont émergé récemment et sont souvent utilisés à tort comme synonymes. Que signifient-ils ? La Covid-19 est le nom d’une maladie, la maladie à coronavirus 2019. Elle est causée par un virus, le SARS-CoV-2, faisant partie de la famille des Coronaviridae, couramment appelée famille des coronavirus. C’est donc le SARS-CoV-2 qui est l’agent infectieux.

Mais tout d’abord, qu’est-ce qu’un virus ? Est-ce un organisme vivant ? Cette simple question fait débat au sein de la communauté scientifique. Longtemps, les virus n’étaient pas considérés comme des organismes vivants car ils ne sont pas capables de se reproduire sans cellule hôte (ce sont des parasites absolus). Cependant, depuis quelques années, notamment sur la base de données et d’arguments tirés des caractéristiques de virus géants récemment découverts, les virologistes commencent à classer les virus comme des êtres vivants au même titre que les bactéries ou les archées par opposition aux particules inertes [1].

Image du SARS-CoV-2 prise au microscope électronique © NIAID (États-Unis)

Une particule virale est constituée d’une partie génomique, portant l’information génétique du virus ; d’une capside entourant et protégeant le génome viral ; et, pour certains virus, d’une enveloppe lipidique. Cette particule virale ne peut proliférer seule, elle a besoin d’infecter une cellule et de détourner la machinerie cellulaire à son profit afin de se reproduire.

Le processus d’infection par le SARS-CoV-2

Qu’en est-il du SARS-CoV-2 ? C’est un virus dont l’information génétique est contenue dans un ARN simple brin. Sa capside est de forme hélicoïdale et le tout est entouré d’une enveloppe lipidique. Outre des lipides, cette dernière contient de nombreuses protéines membranaires qui donnent l’aspect en couronne caractéristique des coronavirus (aspect qui leur a valu ce nom). [2] Ces protéines sont extrêmement importantes : ce sont elles qui sont reconnues par le système immunitaire de la personne infectée et ce sont elles qui permettent l’entrée de la particule virale dans la cellule cible. Dans le cas du SARS-CoV-2, les chercheurs se sont particulièrement intéressés à la glycoprotéine « spike » (ou glycoprotéine S) présente sur l’enveloppe virale. Celle-ci a la particularité de se lier à la protéine ACE2 [1, 2] (Angiotensin Converting Enzyme 2). Cette protéine est présente notamment à la surface des cellules pulmonaires, cardiaques et rénales [3] et participe, par exemple, à la régulation de la pression artérielle (système rénine-angiotensine-aldostérone).

La liaison entre la glycoprotéine S du virus et la protéine ACE2 de la membrane de la cellule cible est la première étape, déterminante, de l’infection virale, rendant possible la pénétration du virus dans la cellule. L’affinité de la glycoprotéine S pour ACE2 va déterminer l’infectiosité du virus : plus cette affinité est grande, plus la liaison entre le virus et la cellule se fera rapidement, favorisant une entrée rapide (d’autres paramètres interviennent également dans ce phénomène, l’affinité n’étant pas la seule responsable de cette entrée). Une fois liée à la cellule cible, la particule virale pénètre à l’intérieur puis libère son ARN. La production massive de nouvelles particules virales peut alors commencer. [2]

La partie de la glycoprotéine S où se fait la liaison avec la protéine ACE2 (appelée RBD, Receptor Binding Protein) a une très forte antigénicité, c’est-à-dire qu’elle se fixe facilement aux anticorps produits par le corps humain. Cependant, pour SARS-CoV-2, cette partie RBD est repliée, empêchant notamment la liaison par les anticorps. De ce fait, le système immunitaire tarde à reconnaître le virus et à l’attaquer [4].

Une maladie en deux phases

La maladie se développe en deux phases (voir encadré) : une infection virale suivie d’une réaction du système immunitaire qui peut, pour certains patients, conduire au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) se manifestant par une diminution drastique de la saturation du sang en oxygène. L’une des particularités de la Covid-19 est que ce n’est pas le virus en lui-même qui provoque ce syndrome.

Les évolutions possibles de la Covid-19

« Lorsqu’une personne est infectée par le SARS-CoV-2, le coronavirus responsable du Covid-19, une première phase de l’infection démarre. Comme le système immunitaire n’a jamais rencontré ce virus auparavant, aucune réponse de l’organisme ne se met en place avant environ une semaine : le virus a le champ libre pour se multiplier, et c’est ce qu’il fait.

Au bout de 7 à 14 jours, la deuxième phase de la maladie démarre. Et la manière dont le système immunitaire du patient va gérer la situation est variable, sans que l’on soit aujourd’hui capable de la prédire.

Dans la plupart des cas, une réponse immunitaire adaptée se met en place et combat le virus. Chez certains, la maladie restera complètement asymptomatique jusqu’à sa guérison. D’autres auront des symptômes plus ou moins importants (fatigue, fièvre, toux, perte du goût et de l’odorat...), mais leur système immunitaire leur permettra de guérir tout seul, sans traitement spécifique.

Hélas, il existe deux catégories de patients chez lesquels cela se passe différemment et qui doivent être hospitalisés.

Dans le premier cas, le système immunitaire ne répond pas, ou trop peu. Cela peut notamment être dû à une maladie préexistante, ou à certains médicaments bien spécifiques, qui agissent sur le fonctionnement des défenses naturelles de l’organisme. Le virus va alors continuer à se multiplier activement, ce qui finira par provoquer une défaillance des organes. Pour ces patients, on recherche des traitements antiviraux, qui freinent la multiplication du virus, ainsi que des traitements permettant de stimuler leur système immunitaire.

Autre situation, le système immunitaire s’emballe : il déclenche alors une réponse qui va non seulement s’attaquer au virus, mais aussi à l’organisme. La réponse thérapeutique se trouve alors du côté des stratégies visant à réguler le système immunitaire.

Ainsi, parmi les recherches en cours, certaines visent à identifier des antiviraux capables de freiner la multiplication du SARS-CoV-2, alors que d’autres entendent découvrir comment stimuler ou au contraire réduire l’activité du système immunitaire des patients. D’autres enfin recherchent un moyen de prédire précocement comment le système immunitaire d’un patient va réagir, pour qu’il soit possible d’anticiper le choix du traitement le plus approprié pour lui, si cela s’avère nécessaire ».

Extrait du site de l’Inserm : « Covid-19 : plusieurs évolutions possibles et différentes approches thérapeutiques à l’étude », 18 mai 2020. Sur inserm.fr

En effet, le SARS-CoV-2 déclenche, pour certains patients, ce que l’on nomme une « tempête de cytokines ». Qu’est-ce que cela signifie ? Lorsque notre système immunitaire reconnaît un agent pathogène, des cascades de réactions s’enclenchent pour détruire ce pathogène. Cela passe par la synthèse de cytokines par les cellules de l’immunité. Ces cytokines sont des protéines (et des glycoprotéines) qui sont notamment à l’origine des phénomènes inflammatoires afin de lutter contre l’agent infectieux en augmentant la température corporelle, provoquant la vasodilatation des vaisseaux sanguins, ce qui permet le passage des cellules immunitaires du sang vers le lieu de l’infection. Ce sont donc des molécules nécessaires au bon fonctionnement de notre immunité. Mais dans le cas de la Covid-19, il se produit une « tempête de cytokines », c’est-à-dire une augmentation anormale de la concentration de ces protéines provoquant un phénomène inflammatoire généralisé et incontrôlé. La barrière alvéolocapillaire délimitant les alvéoles pulmonaires (pleines d’air) et les capillaires sanguins (où les globules rouges se chargent en oxygène et libèrent le dioxyde de carbone) est gravement altérée. Une fuite de liquide riche en protéines a alors lieu du sang vers les alvéoles, remplissant ces dernières de liquide, chassant l’air et empêchant les échanges gazeux avec le sang. Les poumons ne peuvent donc plus remplir correctement leur rôle, l’oxygène ne parvient plus suffisamment au sang, le patient développe un SDRA [5]. Cependant, les scientifiques ne savent pas encore pourquoi le SARS-CoV-2 déclenche ce phénomène inflammatoire.

Les tests


On distingue deux types de tests : les tests PCR et les tests sérologiques. Dans quels cas interviennent-ils ? Qu’est-ce qu’un résultat « faux négatif » ou « faux positif » ?

Test PCR de dépistage du SARS-CoV-2 par prélèvement nasal. © Claude Truong-Ngoc / Wikimedia Commons – cc-by-sa-4.0

Un résultat faux négatif signifie que le résultat d’un test est négatif alors que le patient est infecté par SARS-CoV-2. À l’inverse, un résultat faux positif signifie que le résultat du test est positif alors que le patient n’est pas infecté par le virus.

L’analyse par PCR (ou plutôt par real-time RT-PCR, ou Real-Time Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) permet de détecter un ARN en le transformant d’abord en ADN puis en l’amplifiant. Ainsi, les biologistes seront capables de dire si oui ou non le prélèvement nasopharyngé contient de l’ARN de SARS-CoV-2.

  • Faux positif : ce type de résultat implique une PCR positive pour SARS-CoV 2 mais le patient n’est pas malade. Il peut s’agir de débris d’ARN viral, présents suite à une infection précédente.
  • Faux négatif : le résultat du test est négatif mais le patient est quand même infecté par le virus. Ceci peut se produire lors d’un test très précoce : le virus n’a pas encore eu le temps de se multiplier suffisamment pour être prélevé en quantité suffisante [1]. Mais le test peut également revenir négatif alors que l’infection est bien installée : le virus n’est plus présent en quantité suffisante pour le prélèvement dans les voies nasopharyngées mais se trouve en quantité importante dans les voies pulmonaires. Il faudra alors un prélèvement bronchique pour le mettre en évidence.

La sérologie permet de montrer la présence d’anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2 dans le sérum d’un patient. Lors d’une infection, des cellules immunitaires produisent des anticorps appelés IgM (immunoglobuline de type M) qui sont présents aux premiers stades de l’infection. Cependant, ces molécules sont assez peu spécifiques. Dans un second temps, les IgG (immunoglobuline de type G) sont produites et se lient spécifiquement à un virus donné. Ce sont ces anticorps qui resteront présents longtemps dans le sérum et assureront une immunité de longue durée pour les maladies immunisantes (maladies qui immunisent après avoir infecté une personne, comme la rougeole ou la varicelle par exemple).

Dans le cas d’une sérologie positive aux IgG, il est impossible de savoir si l’infection est en cours ou terminée. Les données scientifiques sont encore trop peu nombreuses pour connaître l’évolution des concentrations en immunoglobulines en fonction de la durée de l’infection [2]. De plus, les connaissances actuelles ne permettent pas de savoir combien de temps un patient est immunisé contre le virus.

Une sérologie négative ne signifie pas qu’un patient n’est pas infecté : l’infection peut seulement démarrer et les anticorps ne pas être encore produits (ou être produits en quantité inférieure au seuil de détection) [2].

Au final, une sérologie seule n’est pas un test qui permet de savoir si le patient est atteint de la Covid-19. Elle permet seulement de savoir si le patient a été infecté. Associée à un tableau clinique typique de la Covid-19, elle peut cependant permettre de poser un diagnostic si la PCR est négative.
Références
1 | Kokkinakis I et al., « Performance du frottis nasopharyngé-PCR pour le diagnostic du Covid-19 », Revue Médicale Suisse, n° 689, avril 2020.
2 | Deeks JJ et al., « Quelle est la précision diagnostique des tests sérologiques pour la détection de l’infection par le virus responsable de la Covid-19 ? », Cochrane, juin 2020.

En conclusion, la liaison de SARS-CoV-2 à ACE2 et la « tempête de cytokines » sont deux découvertes majeures permettant de développer des pistes thérapeutiques. En effet, les scientifiques cherchent désormais des outils pour :

  • empêcher la liaison avec ACE2 notamment en utilisant des molécules se liant à RBD avec une plus grande affinité que ACE2 afin d’empêcher l’infection des cellules pulmonaires [3,6 1].
  • empêcher la tempête de cytokines à l’aide d’immunosuppresseurs tels que le tocilizumab [7].

La recherche a avancé très rapidement pour mieux comprendre la Covid-19 et les travaux sur les coronavirus précédents (MERS-CoV, SARS-CoV) ont fait gagner un temps précieux. Cependant, à ce jour, les études continuent afin de pouvoir trouver un vaccin ou des thérapies efficaces.

Références


1 | Berman JJ, “Viruses”, in Taxonomic Guide to Infectious Diseases, Academic Press, 2019.
2 | Wang Q et al., “Structural and Functional Basis of SARSCoV-2 Entry by Using Human ACE2", Cell, 2020, 181 :894-904.
3 | Shang J et al.,“Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2”, PNAS, 2020, 117 :27-34.
4 | Inserm,« Covid-19 : un récepteur cellulaire au centre de toutes les attentions », mai 2020. Sur inserm.fr
5 | Coperchini F et al.,“The cytokine storm in COVID-19 : An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system”, Cytokine and Growth Factor Rev, 2020, 53 :25-32.
6 | Karoyan P et al.,“An hACE2 peptide mimic blocks SARS-CoV-2 Pulmonary Cell Infection”, bioRxiv, août 2020, (preprint).
7 | Assistance publique – Hôpitaux de Paris, « Le tocilizumab améliore significativement le pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère », avril 2020. Sur aphp.fr

1 La référence [6] concerne une prépublication, c’est-à-dire que l’étude n’a pas encore été relue et validée par d’autres scientifiques. Les résultats, bien que prometteurs, sont à prendre avec prudence.

Publié dans le n° 334 de la revue


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L' auteur

Séverine Gratia

Ingénieure de formation, docteure en biologie et désormais professeure agrégée de biochimie.

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