Accueil / Chacun sa séquence !

Chacun sa séquence !

Publié en ligne le 29 décembre 2009 - Biotechnologies
par Bertrand Jordan - SPS n° 288, octobre 2009

48 000 dollars pour une séquence intégrale

Cet article a initialement été publié dans la revue Médecine/Sciences, 2009. Les chiffres entre parenthèses renvoient aux références en fin d’article.

Il fallait s’y attendre : l’ère de la « séquence personnelle » est maintenant ouverte. Certes, quelques célébrités (1,2), et aussi quelques individus représentatifs de diverses populations, avaient déjà eu droit à la lecture intégrale de leur ADN. Par ailleurs une entreprise, Knome, proposait depuis plus d’un an ce décodage aux laboratoires de recherche, au tarif de 99 500 dollars. Mais c’est aujourd’hui un « grand » du secteur, Illumina, qui se lance sur ce marché, avec une offre très étudiée tant du point de vue technique qu’organisationnel, et qui propose pour 48 000 dollars seulement le séquençage de votre ADN 1. Il s’agit bien d’un « vrai » séquençage, et non d’une lecture rapide et approximative, puisqu’il est effectué avec une redondance de trente (chaque lettre de l’ADN est lue trente fois), ce qui doit permettre un taux d’erreur inférieur à un sur dix mille. Visiblement, l’entreprise a bien réfléchi à son offre, dirigée vers le grand public (du moins celui qui est prêt à débourser pour cela le prix d’une belle voiture…), et a cherché à éviter les écueils prévisibles sur le plan de l’éthique. Un rendez-vous préalable avec un médecin est nécessaire, une période de réflexion de 7 jours est imposée, et les résultats ne sont fournis qu’au médecin qui est ensuite chargé de vous les transmettre et commenter. Comme l’interprétation risque d’être fort délicate, même pour un praticien averti, Illumina s’est associée avec quatre firmes spécialisées dans l’exploitation de ces données (3) : 23andMe, Navigenics, Decode Genetics et Knome. Moyennant un léger supplément (cinq cents dollars plus une mensualité de vingt dollars, dans le cas de 23andMe), elles procéderont à l’interprétation de la séquence, indiqueront au client son risque génétique pour plusieurs dizaines d’affections et pourront également lui préciser les différentes composantes de son ascendance.

Snips, puces à ADN et héritabilité

La diversité génétique humaine est inscrite dans notre ADN sous forme (principalement) de différences ponctuelles dans la « séquence », la suite des nucléotides T, A, G, C au sein de cette très longue molécule qui en compte trois milliards. Ces différences sont maintenant répertoriées (il en existe en moyenne trois millions entre deux personnes prises au hasard), ce sont des « single nucleotide polymorphisms » ou Snips. Elles peuvent être repérées dans l’ADN d’un individu grâce aux « puces à ADN », systèmes d’analyse miniaturisés qui peuvent examiner 500 000 points dans un ADN en une seule expérience. Pour des raisons techniques, les puces actuelles « regardent » les variations fréquentes au sein de la population, variations qui ont pu être associées à la vulnérabilité à diverses maladies fréquentes dont le déterminisme est complexe (comme le diabète, l’hypertension ou la tendance à l’obésité). Mais l’effet de chacune de ces variations (l’augmentation du risque induite par la possession du « mauvais » variant en un point donné de l’ADN) est faible, augmentant par exemple le risque de 5 ou 10 %, ce qui est peu significatif. C’est en ce sens que l’on parle d’« héritabilité disparue », ces variations fréquentes ne rendant pas compte de la totalité de l’héritabilité mesurée, par exemple, par l’étude de jumeaux. Il est probable que des variations rares (peu fréquentes au sein de la population) jouent un rôle – mais les puces employées jusqu’ici étaient ciblées sur quelques centaines de milliers de variations fréquentes ; pour répertorier l’ensemble des mutations rares il faut, à la limite, examiner l’ensemble des trois milliards de nucléotides de l’ADN (en faire la séquence) et non se limiter à un choix de cinq cent mille points...

Un « marché de niche » qui va s’élargir

Pourquoi Illumina se lance-t-elle maintenant dans une telle commercialisation, alors même que le marché correspondant semble tout de même assez limité ? Notons d’abord que ce chiffre de 48 000 dollars (qui inclut tous les frais et le bénéfice de la firme) est proprement inouï si l’on songe aux montants affichés il y a seulement deux ans : l’annonce du séquençage de l’ADN de Jim Watson, en mai 2007 (2), mettait en avant un coût de l’ordre du million de dollars, ce qui était déjà à l’époque une avancée très significative ! 2 Les responsables d’Illumina estiment néanmoins qu’ils peuvent dès maintenant s’adresser à « une fine tranche du marché » comme dit leur PDG 3. Et surtout, il leur semble important de se positionner sur ce créneau, et de roder tous les aspects de leur service dans la perspective, sans doute proche, d’une baisse significative des coûts de séquençage aboutissant à un montant de deux à quatre mille dollars, augmentant ainsi considérablement la clientèle potentielle. Ils ont, par exemple, déjà mis au point le prototype d’une application informatique permettant de présenter les résultats sur l’iPhone de leurs clients…

Une valeur prédictive encore faible mais qui va s’accroître

Que peut-on attendre des informations ainsi obtenues ? Comme nous avons déjà eu l’occasion de l’expliquer (3,5), leur valeur prédictive pour les maladies multigéniques et multifactorielles est faible. Le passage des Snips (voir encadré) à la séquence ne changera pas grand-chose de ce point de vue, du moins dans l’immédiat et tant que le « mystère de l’héritabilité disparue » ne sera pas résolu (5,6). En revanche, le séquençage, si sa précision est suffisante 4, peut révéler des mutations rares (donc non répertoriées parmi les Snips et non détectées par les puces habituellement utilisées, voir encadré), dont certaines sont liées à des maladies génétiques. Il peut ainsi dépister la présence, à l’état hétérozygote, des mutations ponctuelles impliquées dans la mucoviscidose, la drépanocytose ou dans d’autres affections monogéniques récessives. En d’autres termes, il est susceptible de révéler au client qu’il est « porteur sain » d’une maladie génétique, nouvelle qui n’est pas anodine tant de point de vue personnel que familial…

On demande interprètes compétents…

La qualité de l’interprétation des résultats revêt donc une grande importance, et cela d’autant plus qu’elle se place, malgré les difficultés actuelles (5, 6), dans le contexte de progrès rapides de nos connaissances sur les corrélations entre génotype (ce qui est inscrit dans l’ADN) et phénotype (les caractéristiques physiques, médicales et comportementales d’une personne). Une séquence personnelle obtenue en 2009 « parlera » sans nul doute beaucoup plus en 2010 que l’année précédente, il faudra donc des compétences bien actualisées pour comprendre ce qu’elle révèle, sans en minimiser ni exagérer la portée, et pour transmettre cette information à la personne en cause. Il ne me semble pas que le praticien moyen soit en mesure d’assurer ce rôle : l’entreprise Illumina, qui en est consciente, affirme consacrer des ressources notables à la formation de ces intermédiaires indispensables, mais on peut être inquiet des malentendus prévisibles, dans la perspective somme toute proche de l’accession de dizaines de milliers de personnes à leur séquence personnelle… La perspective de porter sa séquence d’ADN personnelle sur sa carte Vitale n’appartient donc plus à la science-fiction, et l’utilisation de ces données dans un but médical devient une perspective réaliste. Bien entendu, l’ADN à lui seul ne saurait prédire l’état de santé d’une personne ; mais dans le contexte d’une histoire familiale, et en tenant compte du mode de vie de l’individu, il apporte un complément d’information qui peut être essentiel. C’est le sens notamment de la grande étude lancée par le Coriell Institute, qui vise à suivre dix mille personnes en collationnant l’ensemble de ces renseignements 5 : c’est ainsi que l’on pourra explorer la corrélation entre génotype et phénotype, et apprendre à en tirer le meilleur parti du point de vue médical. Mais en attendant, et malgré la fascination d’une technologie dont les progrès donnent le tournis (7), faisons attention à ne pas confondre ADN et destin…

Références

(1) Jordan B. « Les révélations du “génome diploïde” de Venter ». Med Sci (Paris) 2007 ; 23 : 875-6.
(2) Jordan B. « Après Venter, Watson ». Med Sci (Paris) 2008, 24 : 529-30.
(3) Jordan B. « “Génome personnel” : gadget ou révolution ? » Med Sci (Paris) 2008 ; 24 : 91-4.
(4) Jordan B. « Une révolution longuement atten­due ». Med Sci (Paris) 2008 24 : 869-73.
(5) Jordan B. « Le déclin de l’empire des GWAS. Med Sci (Paris) 2009 ; 25 : 537-9.
(6) Maher B. « Personal genomes : the case of the missing heritability ». Nature 2008 ; 456 : 18-21.
(7) Jordan B. « La génération suivante, déjà… » Med Sci (Paris) 2009 ; 25.

2 Rappelons que la première séquence humaine, objet du Programme Génome, a coûté environ trois milliards de dollars…

3 Costs have come down enough to make this accessible to a thin slice of the market (les coûts se sont suffisamment réduits pour rendre ceci accessible à une petite partie du marché), selon Jay Flatley, CEO d’Illumina.

4 Ce qui semble devoir être le cas avec une redondance de lecture de trente, encore que la distinction des deux chromosomes homologues (la « séquence diploïde », voir (1)) ne soit apparemment pas prévue…


Mots-clés : Biotechnologies

Publié dans le n° 288 de la revue


Partager cet article