Afis Science - Association française pour l’information scientifique

Science et pseudo-sciences

Accueil > Archives > Mucoviscidose – une nouvelle approche thérapeutique (CNRS-INSERM-NECKER)

Mucoviscidose – une nouvelle approche thérapeutique (CNRS-INSERM-NECKER)

jeudi 12 avril 2007

30 mars 2007


La mucoviscidose (basics)

La mucoviscidose est une maladie génétique, c’est-à-dire due à la présence d’un gène défectueux.

Elle est donc héréditaire. On « n’attrape »pas la mucoviscidose, on naît atteint de la maladie, même s’il arrive qu’un manque de symptômes puisse conduire à un diagnostic tardif. Pour que la maladie se déclenche le gène modifié doit être présent chez les deux parents et que l’enfant posséde deux gènes mutés. Il existe ainsi de nombreux "porteurs sains", en parfaite santé car ils n’ont qu’un seul gène défectueux. Les frères et soeurs des enfants malades sont notamment, dans deux cas sur trois, également porteurs du gène défectueux. Les « porteurs sains » peuvent avoir eux-mêmes un enfant malade s’ils épousent un conjoint porteur lui aussi du gène défectueux.

La mucoviscidose, également appelée fibrose kystique du pancréas est la maladie héréditaire la plus fréquente dans la population dite caucasienne, autrement dit d’origine européenne. En Europe et aux Etats-Unis, elle affecte 1 enfant sur 2 000 à 2 500. Ainsi, chaque année en France 500 à 800 enfants naissent atteints de cette affection. Parmi les populations mélanodermes, la maladie existe aussi mais est beaucoup plus rare : 1 cas sur 17 000 naissances. Les chiffres ne sont pas disponibles pour les populations asiatiques mais il est probable que cette maladie y soit également extrêmement peu fréquente.

Une nouvelle approche thérapeutique ( source CNRS et INSERM )

La mucoviscidose est engendrée par la présence de mutations dans le gène Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). Plus de 1 500 mutations de ce gène sont aujourd’hui connues ; 10 % correspondent à l’apparition de ce qu’on appelle un « codon stop » (mutations dites « stop » ou « non-sens » du patrimoine génétique). Sont appelées maladies à « codons stop » des maladies génétiques entraînant la synthèse de protéines tronquées et inactives, comme la mucoviscidose mais également certaines myopathies.

Une stratégie thérapeutique est tentée depuis quelques années consistant à déjouer l’effet de ces mutations pour rendre de nouveau fonctionnelles les protéines « inactives », en utilisant un mécanisme dit de « translecture » ; pour ce faire, sont utilisées des antibiotiques de la famille des aminoglycosides, tels que la gentamicine. Cette approche comporte toutefois une limite essentielle : seules certaines mutations appelées « bonnes répondeuses » permettent effectivement d’obtenir la ré-expression d’une protéine fonctionnelle. D’après plusieurs études, l’absence de réponse à ce traitement est induite par la séquence entourant la mutation.

Les équipes d’Aleksander Edelman (Unité Inserm 845 « Centre de recherche croissance et signalisation »), et de Jean-Pierre Rousset (Institut de génétique et microbiologie, CNRS / Université Paris 11) se sont associées à Isabelle Semert-Gaudelus (Hôpital Necker – Enfants Malades) afin d’étudier les résultats d’un traitement à la gentamicine sur un panel de neuf patients atteints de mucoviscidose et portant diverses mutations non-sens. Par un test en culture de cellules, ils ont ainsi révélé que seule une mutation particulière dans le gène CFTR – il s’agit de la mutation Y122X, principalement détectée chez les patients originaires de l’île de la Réunion – permettait d’obtenir un taux de translecture élevé. Puis, ces patients ont été traités par perfusion intraveineuse de gentamicine pendant 15 jours, l’étude se déroulant simultanément dans les centres hospitaliers de Necker (Paris), Saint Denis et Saint Pierre de la Réunion.

Un bénéfice thérapeutique significatif, en particulier au niveau respiratoire, a été observé chez six des neuf patients traités. Il est lié à la ré-expression de la protéine précédemment absente chez les malades. En revanche, aucun des patients porteurs d’une mutation non-sens autre que la mutation Y122X ou porteurs d’une mutation d’un type différent, n’a présenté d’amélioration clinique.

Autre résultat de grande importance, un simple test en culture de cellules in vitro peut prédire s’il est envisageable de supprimer les mutations non-sens décelées chez des patients. Cette méthode pourrait constituer l’étape initiale dans le développement de traitements efficaces pour des personnes atteintes de mucoviscidose ou d’autres maladies à « codons stop ». En outre, la gentamicine présente l’avantage d’être déjà utilisée régulièrement à l’hôpital.

Toutefois, elle n’est certainement pas la molécule idéale : elle entraîne, chez certains patients, des effets secondaires graves, tels que des néphropathies et des surdités. D’autres molécules, au mode d’action comparable et comportant moins d’effets secondaires, sont donc en cours d’étude, telles que le PTC124 et l’amikacine, un antibiotique de la même famille que la gentamicine. Reste à déterminer si ces molécules possèdent le même potentiel thérapeutique que la gentamicine…

Pour en savoir plus

Source : “In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients
with cystic fibrosis : a pilot study” BMC Medicine, 29 mars 2007 ; 5 :5.

Contacts chercheurs : Aleksander Edelman (INSERM