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Maladie de Charcot-Marie-Tooth (INSERM-AFM)

vendredi 20 avril 2007

28 mars 2007


Identification du gène responsable de la forme CMT4H

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), constitue un groupe hétérogène de maladies neurologiques touchant les nerfs périphériques (les nerfs reliant la moelle épinière aux muscles). Une cinquantaine de formes sont connues. Toutes ensemble, elles concernent 1 personne sur 2500, soit potentiellement 30 000 personnes en France. Elle est aussi connue sont le nom de Neuropathie Périphérique Héréditaire Sensitive et Motrice (HMSN) ; elle est parfois appelée Amyotrophie neurogène.

Décrite par deux médecins français (Charot et Marie) et un médecin anglais (Tooth) en 1886, la CMT entraîne principalement un déficit musculaire, associé parfois à des troubles de la sensibilité ; elle n’affecte pas l’espérance de vie et n’entraîne pas de retard mental. Elle touche indifféremment l’homme ou la femme. Cette maladie peut se déclarer assez tard et même à l’âge adulte.

La CMT ne doit pas être confondue avec la maladie de Charcot ou sclérose latérale amyotrophique (SLA) qui est beaucoup plus grave.

Ces maladies sont le plus souvent à transmission autosomique dominante (autrement dit, le gène défectueux réside sur un chromosome non sexuel – ni X ni Y – et la présence d’une seul gène défectueux est suffisante pour que la maladie s’exprime) mais certaines formes sont liées au sexe (CMTX) et d’autres (CMT4) se transmettent sur un mode autosomique récessif (autrement dit, le gène défectueux réside sur un chromosome non sexuel et la présence de deux gènes défectueux – un transmis par le père et un transmis par la mère – est indispensable pour que la maladie s’exprime). Les formes CMT4 présentent en général des signes cliniques plus sévères et une progression plus rapide de la maladie.

Une équipe de chercheurs dirigée par le Pr. Nicolas Lévy à Marseille (UMR 491 Inserm-Université de la Méditerranée « Génétique médicale et développement ») vient d’identifier le gène responsable de la forme CMT4H de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. L’identification du gène intervient après sa localisation sur le chromosome 12, en 2005 par la même équipe.

Cette découverte va permettre de progresser dans la connaissance et le diagnostic de cette maladie rare, et plus largement des neuropathies périphériques héréditaires sensitives et motrices. Ces travaux financés en partie par l’AFM, grâce aux dons du Téléthon, sont consultables sur le site Internet de la revue The American Journal of Human Genetics.

En étudiant deux familles consanguines libanaise et algérienne, comportant un total de 12 individus atteints, les chercheurs avaient pu en 2005 localiser sur le chromosome 12 le gène responsable d’une nouvelle forme démyélinisante (= détruisant la gaine de myéline) de CMT à transmission autosomique récessive, la CMT4H.

Très récemment, cette équipe de chercheurs a identifié le gène dont les mutations sont responsables de la CMT4H. Il s’agit de FGD4 codant une protéine dénommée FGD4/FRABIN. FRABIN appartient à une famille de protéines, les Rho GEFs, facteurs d’activation des Rho GTPAses, elles-mêmes impliquées dans divers processus cellulaires fondamentaux. C’est la première fois que des chercheurs démontrent qu’un membre de cette famille de protéines Rho GEF est impliqué dans l’apparition de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

La connaissance précise du gène responsable de la forme CMT4H de la maladie de Charcot-Marie-Tooth va désormais rendre possible son diagnostic. D’un point de vue plus global, cette découverte s’avère être un élément clé pour la compréhension de la physiopathologie de la maladie de Charcot-Marie-Tooth et des relations entre deux types de cellules, les neurones et les cellules de Schwann (responsables de la formation de la gaine de myéline). FRABIN et les protéines de type Rho GEF pourraient bien avoir un rôle prépondérant dans les mécanismes d’apparition des CMT.

Cette identification porte à 30 le nombre de gènes connus responsables d’une maladie de Charcot-Marie-Tooth (la liste des gènes mis en cause dans les différents types de la maladie de Charcot-Marie-Tooth sont consultables à l’adresse suivante : http://www.afm-france.org/e_upload/pdf/maladies_de_charcot-marie-tooth.pdf).

Références :
Mutations in FGD4 encoding the Rho GDP/GTP Exchange Factor FRABIN cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4H – Valérie Delague, Arnaud Jacquier, Tarik Hamadouche, Yannick Poitelon, Cécile Baudot, Irène Boccacio, Eliane Chouery, Malika Chaouch, Nora Kassouri, Rosette Jabbour, Djamel Grid, André Mégarbané, Georg Haase and Nicolas Lévy. The American Journal of Human Genetics (on line).

Pour plus d’infos sur la maladie :
Association CMT-France : http://www.cmt-france.net
Unité INSERM U491 : http://www.neuromuscular-lamin-inserm.fr/Site %20Fr/neuro.htm