Maladie de Lyme : questions et réponses

Entretien avec Yves Hansmann, décembre 2017

SPS. Peut-on avoir une borréliose de Lyme avec des tests sérologiques négatifs ? Sommaire

Oui, mais dans des circonstances bien définies et connues au préalable : cette situation correspond à des phases précoces de l’infection, à un moment où la montée des anticorps ne s’est pas encore produite. Au cours de l’érythème migrant, phase initiale de la maladie, la sérologie est négative dans plus de la moitié des cas et n’est jamais préconisée par aucune recommandation. Dans environ 20 à 30 % des cas, si elle n’est pas traitée, la maladie va se développer avec des formes articulaires ou neurologiques (neuro-borréliose). Mais il existe des formes précoces d’atteintes neurologiques (le plus souvent, une paralysie faciale) survenant assez rapidement après la piqûre de tique. Il nous est arrivé de constater de façon concomitante la présence d’un grand érythème migrant (la grande taille témoigne d’une évolution déjà ancienne de plusieurs semaines, puisque l’évolution est centrifuge, mais encore insuffisante pour une montée systématique des anticorps) et d’une paralysie faciale avec une sérologie négative. Ceci fait que, au cours des neuro-borrélioses, la sensibilité de la sérologie est de l’ordre de 70 %, ce qui est assez moyen. Mais la sensibilité augmente avec l’ancienneté des signes cliniques. Au cours des formes articulaires, qui sont en général associées à des borrélioses d’évolution plus longue, la sérologie a une excellente sensibilité [1]. Le risque d’avoir une sérologie négative au cours des formes articulaires de borréliose est par conséquent très faible. Au cours des formes cutanées chroniques (acrodermatite chroniques atrophiantes), la sérologie est toujours positive dans mon expérience et même très fortement positive.

Quand on reprend l’ensemble de la littérature, il se dégage une constatation globale : plus le tableau clinique est typique et prolongé (méningo radiculite, arthrite, acrodermatite) plus la probabilité d’avoir une sérologie positive est grande. À la lumière de cette constatation, si la sérologie est négative devant une manifestation tardive, la probabilité d’avoir une borréliose de Lyme est extrêmement faible. Il faut alors privilégier un raisonnement simple, direct et mille fois vérifié dans d’autres circonstances médicales : les anticorps sont absents car il ne s’agit pas d’une borréliose de Lyme.

Référence :

[1] Dessau RB et al., “To test or not to test ? Laboratory support for the diagnosis of Lyme borreliosis”, Clinical Microbiology and Infection, 2017, doi 10.1016/j.cmi.2017.08.025.

SPS. Peut-on avoir une sérologie positive sans avoir la maladie ? Sommaire

Oui, et c’est même très fréquent. Les études de séroprévalence montrent que dans les régions de forte endémie, le taux de séroprévalence, c’est-à-dire de personnes ayant une sérologie positive au sein d’une population entière, peut atteindre 15 % voire même 20 %. Cela ne signifie pas qu’ils sont tous infectés par Borrelia. Cela signifie qu’ils ont été en contact avec la bactérie, mais sans forcément avoir développé la maladie. Ce genre de constatation est assez banal en médecine. Il existe beaucoup d’autres infections pour lesquelles la séroprévalence est élevée (Chlamydiae pneumoniae, toxoplasmose, virus EBV…).

Plus précisément, pour la borréliose de Lyme, il existe des cohortes de patients (groupes de patients participants à une étude médicale) ayant une sérologie positive, mais sans symptôme et qui ont été suivi pendant plusieurs années pour savoir ce qui se passe avec le temps : développent-ils des manifestations cliniques à distance, développent-ils d’autres types de maladie pouvant être déclenchées ou associées à la borréliose ? En fait, ces études ont montré qu’il n’y avait pas de différences en termes de manifestations cliniques avec une population de référence dont la sérologie était négative [1].

Références :

[1] Fahrer H. et al., “Longterm survey (7 years) in a population at risk for Lyme borreliosis : what happens to the seropositive individuals ?” Eur J Epidemiol, 1998, 14:117-23.
[2] Marques AR, “Laboratory Diagnosis of Lyme Disease – Advances and Challenges”. Infect Dis Clin North Am, 2015, 29:295-307.

SPS. Comment alors confirmer de façon certaine la présence ou l’absence d’une borréliose de Lyme ? Sommaire

C’est le point délicat : la confirmation du diagnostic. Si l’on pouvait mettre directement en évidence la bactérie, on serait certain de l’infection et de la présence d’une maladie. Mais cette mise en évidence reste un événement exceptionnel et ne se fait quasiment que sur des prélèvements de tissus : peau pendant l’érythème migrant, liquide articulaire ou tissu synovial pour les arthrites, ou liquide céphalo-rachidien pour les neuro-borrélioses. Dans cette dernière situation, l’isolement de Borrelia reste également exceptionnel, même dans les formes avérées de neuro-borréliose. On ne peut par conséquent pas exiger de mettre en évidence Borrelia pour affirmer le diagnostic, mais si Borrelia est présent, alors on peut être certain du diagnostic.

La sérologie est une méthode indirecte : elle vise à mettre en évidence des traces de réactions de l’organisme à l’infection (création d’anticorps). Comme la positivité de la sérologie n’est pas suffisante, et comme nous n’avons pas d’autres tests performants, sensibles et faciles à réaliser, on se base sur un diagnostic à la fois clinique (avec des symptômes évocateurs) et sur une confirmation de l’hypothèse clinique par la sérologie. Nous sommes conscients que cette stratégie n’est pas parfaite et ne permet pas à 100 % de classer les patients en deux groupes : « avec » ou « sans » infection. Mais, à défaut d’autre chose, cette stratégie nous paraît la plus adaptée. Et surtout, on accepte de laisser la place au doute : par exemple, si les symptômes sont peu typiques, si la sérologie est positive, et si aucun autre diagnostic ne peut expliquer les symptômes, alors on retient tout de même le diagnostic de borréliose malgré le caractère atypique des symptômes et on propose un traitement. Je me rends compte que cette démarche n’est pas toujours très rationnelle et constitue probablement le lit des dérives, mais elle nous semble la moins mauvaise possible.

SPS. Peut-on infirmer la présence d’une infection ? Sommaire

Pour infirmer la maladie, c’est plus difficile car le critère principal que l’on utilise est l’absence de symptômes. S’il existe des symptômes, le challenge va être de dire que les symptômes sont effectivement en rapport avec la borréliose de Lyme. Si les symptômes sont typiques, on va conclure à une borréliose, mais si les symptômes sont atypiques, on va s’appuyer sur la présence ou non d’un autre diagnostic pouvant expliquer les symptômes. Si c’est le cas, on rejettera l’hypothèse de la borréliose. Comme dit plus haut, cette stratégie est loin d’être parfaite, d’où les doutes infinis de nombreux patients. Cependant, ce type de stratégie reste assez banal en médecine : on ne sait pas toujours ce que l’on traite, et les médecins (surtout en médecine générale) passent beaucoup de temps à dire à leurs patients que les symptômes ne sont pas forcément en rapport avec une maladie précise. C’est pour cela que beaucoup de personnes se tournent, avec un certain succès, vers les médecines alternatives qui permettent aussi de les rassurer.

SPS. La bactérie peut-elle devenir résistante aux traitements recommandés ? Sommaire

L’idée de « résistance » peut s’envisager sous deux angles différents.

La résistance bactérienne au sens strict du terme correspond à la capacité de la bactérie à ne pas être tuée par un antibiotique. En pratique, cette résistance se teste par l’antibiogramme, qui est une analyse de laboratoire permettant de vérifier si l’antibiotique empêche la croissance in vitro de la bactérie. Or la croissance in vitro de Borrelia est extrêmement lente, ce qui rend le test de l’antibiogramme difficile à interpréter. Quoi qu’il en soit, sous cette forme, la résistance n’a été que très rarement décrite et en tout cas pas pour les antibiotiques de références comme les pénicillines, la ceftriaxone ou la doxycycline. Seules des résistances pour l’érythromycine ont pu être documentées in vitro [1] (Jackson). Certains auteurs ont pu montrer des différences de sensibilité à ces antibiotiques en faisant croître la bactérie dans des conditions très particulières et éloignées des conditions rencontrées dans le corps humain [1,2]. Ils ne concluent pas que leurs constatations sont susceptibles d’expliquer des risques d’échecs, car elles ne sont pas le reflet de la réalité clinique mais offrent néanmoins des perspectives pour essayer de comprendre ce qui se passe chez des patients non soulagés par les antibiotiques habituels. On parle bien de perspectives, certes intéressantes, mais qui ne peuvent en aucun cas suffire pour justifier ce type de traitement sans passer par l’étape de les tester chez les patients. Dans le cadre de la borréliose de Lyme, à ce jour, aucune étude n’a pu confirmer que ces résultats peuvent apporter un bénéfice réel aux patients présentant des manifestations chroniques. Par ailleurs, ce phénomène est connu pour toutes les bactéries : dans certaines circonstances, en particulier dans du biofilm, ou quand la croissance est très ralentie, alors la sensibilité aux antibiotiques est moins bonne.

La résistance au sens de l’échec d’un traitement est, par contre, une situation qui est documentée. Cependant, ces échecs sont clairement plus fréquents dans deux circonstances : les formes très tardives (et il s’agit alors peut-être d’un échec lié à des séquelles, sans rapport avec une infection évolutive, ce qui arrive parfois dans les formes neurologiques très anciennes), ou alors les formes pour lesquelles le diagnostic n’est pas clairement établi (et il s’agit alors probablement d’un échec lié au fait qu’on a voulu traiter par un antibiotique une pathologie qui n’est pas une borréliose de Lyme, et qui ne réagit pas aux antibiotiques) [4].

Références :

[1] Feng J et al., “Identification of novel activity against Borrelia burgdorferi persisters using an FDA approved drug library”, Emerging Microbes and Infections, 2014, 3:e49.
[2] Feng J et al., “Eradication of BiofilmLike Microcolony Structures of Borrelia burgdorferi by Daunomycin and Daptomycin but not Mitomycin C in Combination with Doxycycline and Cefuroxime”, Frontiers in microbiology, 2016, doi:10.3389/fmicb.2016.00062.
[3] Jackson CR, Boylan JA, “Evidence of a conjugal erythromycin resistance element in the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi”, Int J Antimicrob Agents, 2007, 30:496-504.
[4] Steere AC, Angelis SM, “Therapy for Lyme arthritis : strategies for the treatment of antibiotic-refractory arthritis”, Arthritis Rheum, 2006, 54:3079-86.

SPS. La bactérie peut-elle se cacher pour réapparaître ensuite ? Sommaire

Il s’agit d’une théorie souvent avancée par certains médecins qui cherchent à attribuer des manifestations chroniques à la borréliose de Lyme : en fait on n’en sait rien ! C’est très difficile à prouver chez l’Homme car la bactérie est très difficile à mettre en évidence. Mais le fait d’énoncer cette hypothèse n’est pas une preuve en soi de sa justesse ! Les arguments dans la littérature sont faibles. Au cours des acrodermatites atrophiantes, Borrelia peut être détectée plusieurs années après l’inoculation initiale [1]. On a aussi pu identifier chez l’Homme des Borrelia dans les tissus, en particulier neurologiques, sans savoir exactement quel était leur rôle dans certaines manifestations présentées par les patients [2]. Par contre, on sait qu’après un traitement bien mené, les patients chez qui ont été identifiées des Borrelia finissent toujours par voir leurs prélèvements devenir négatifs (parfois il faut attendre plusieurs mois pour confirmer cette disparition) [3].

La bactérie peut-elle néanmoins résister au traitement en « se cachant » ? Ceux qui avancent cette hypothèse s’appuient sur des constatations faites sur des modèles animaux, en particulier les singes ou des souris chez qui ont été identifiées de façon rare des Borrelia après un traitement [4,5], mais ces Borrelia ne sont pas capables de se reproduire sur les milieux de culture, ce qui met en doute leur viabilité. En plus, les modèles animaux ne sont pas bien adaptés pour évaluer les comportements d’une bactérie qui est la cause d’anthropozonoose (pathologie qui se transmet des animaux vertébrés aux humains). On sait très bien que beaucoup d’animaux peuvent en être porteur, sans présenter de signes de maladie. Cela ne permet pas de transposer directement les constatations de l’animal à l’Homme. Il faudrait envisager de faire d’autres expérimentations animales qui, outre les oppositions que ce type d’expérimentation suscite, risque de ne pas permettre d’apporter de certitudes sur ce qui se passe réellement chez l’être humain.

Références :

[1] Lenormand C et al., “Expanding the clinicopathological spectrum of late cutaneous Lyme borreliosis (acrodermatitis chronica atrophicans [ACA]) : A prospective study of 20 culture- and/or polymerase chain reaction (PCR)-documented cases”, J Am Acad Dermatol, 2016, 74:685-92.
[2] Miklossy et al., “Borrelia burgdorferi persists in the brain in chronic lyme neuroborreliosis and may be associated with Alzheimer disease”, J Alzheimers Dis, 2004, 6:639-49 ; discussion 673-81.
[3] Nocton JJ et al., “Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in synovial fluid from patients with Lyme arthritis, N Engl J Med, 1994, 330:229-34.
[4] Hodzic E et al., “Persistence of Borrelia burgdorferi following Antibiotic Treatment in Mice”, Antimicrobial agents and chemotherapy, 2008, 52:1728-1736.
[5] Embers ME et al., “Persistence of Borrelia burgdorferi in rhesus macaques following antibiotic treatment of disseminated infection”, PLoS One, 2012, 7:e29914.

SPS. La maladie de Lyme ferait-elle l’objet d’un manque d’actions de recherche ? Sommaire

Ce n’est pas le cas. La maladie de Lyme est l’objet de plusieurs programmes de recherche, en France et au niveau international. En France, citons par exemple l’évolution de la population des tiques (géographique, dans le temps, selon les régions et les écosystèmes), l’analyse moléculaire des microorganismes présents dans les tiques, l’épidémiologie des espèces de Borrelia identifiées dans les tiques et sur les prélèvements humains, la place des nouvelles espèces de Borrelia, la surveillance épidémiologique (réseau sentinelle), l’étiologie des manifestations post-piqûre de tique, l’analyse critique des méthodes diagnostiques et la mise au point de nouvelles techniques diagnostiques, les mécanismes de la transmission de Borrelia par les tiques, le rôle de la salive, l’impact sur le système immunitaire…

Plusieurs grandes institutions sont impliquées (CNR – le centre national de référence, l’Inra, Santé publique France, la SPILF, etc.). Des patients sont suivis dans différentes cohortes épidémiologiques (cohorte OH tick par exemple). Une application sur smartphone, lancée par l’Inra, permet la déclaration par les personnes piquées par des tiques et aide à déterminer les zones à risque et les périodes d’activité des tiques pour une meilleure mise en place des actions de prévention.

Références :

[1] Boyer PH et al., “Assessment of MALDI-TOF MS biotyping for Borrelia burgdorferi sl detection in Ixodes ricinus”, PLoS One, 2017, 12:e0185430.
[2] Rigaud E et al., “Seroprevalence of seven pathogens transmitted by the Ixodes ricinus tick in forestry workers in France”, Clin Microbiol Infect, 2016, 22:735.e1-9.

SPS. Une défaillance du système immunitaire pourrait-elle rendre les patients plus sensibles à la maladie ? Moins réactifs aux traitements recommandés ? Sommaire

La question est intéressante et logique, mais malgré de nombreuses publications scientifiques démontrant le rôle du système immunitaire dans le développement d’une borréliose de Lyme, il reste difficile de conclure.

Le système immunitaire représente par excellence le mécanisme de défense de l’organisme contre les agressions des agents infectieux. Un déficit du système immunitaire est par conséquent un facteur de risque d’infection. Cependant, la complexité de ce système, la multiplicité des mécanismes en jeu, selon le microorganisme en cause, font qu’il est parfois difficile d’identifier un lien clair entre un type de déficit immunitaire et un risque majoré d’infection. C’est le cas de la borréliose de Lyme. L’hypothèse d’un déficit immunitaire qui amènerait certains patients à ne pas guérir correctement de leur borréliose est une hypothèse logique…mais qui n’est à ce jour qu’une hypothèse. Les arguments en faveur de cette théorie reposent avant tout sur les modèles animaux. Par exemple, chez les souris de laboratoire rendues immuno-déficientes, Borrelia est capable de persister plus longtemps que chez les souris non immuno-déprimées [1].

Qu’en est-il chez l’être humain ? Des analyses du système immunitaire chez les patients infectés par Borrelia ont été réalisées. Cependant, leur interprétation ne permet pas de conclure à l’induction par Borrelia d’un déficit immunitaire. En effet, toute infection suscite une réaction immunitaire ; or celle induite par Borrelia est limitée. C’est la nature même du système de défense. Cela ne signifie pas qu’il existe un déficit immunitaire global qui exposerait le patient à d’autres risques infectieux. Cela témoigne simplement du fait que Borrelia induit une faible réponse immunitaire comme c’est le cas pour d’autres types d’infection banale. Le staphylocoque qui provoque un furoncle va aussi provoquer une réponse locale sans solliciter tout le système immunitaire, et sans induire une protection prolongée.

La meilleure réponse possible serait d’avoir la confirmation que chez les patients présentant un déficit immunitaire, les borrélioses sont soit plus fréquentes, soit plus graves. Il n’y a pas de données épidémiologiques permettant d’apporter des arguments à la première assertion. Au contraire, la grande majorité des patients présentant une borréliose de Lyme n’ont pas de terrain sous-jacent évocateur d’un déficit immunitaire. En ce qui concerne l’augmentation de gravité, il existe bien des observations isolées de patients présentant un déficit immunitaire (en général lié à une infection par le VIH) et qui ont manifesté des formes sévères de borréliose. Ces constatations suggèrent qu’un déficit immunitaire marqué pourrait aggraver le pronostic de la borréliose de Lyme [2].

Quant au traitement, nous disposons d’encore moins de données pouvant suggérer qu’un déficit de l’immunité pourrait être la cause de certains échecs thérapeutiques. L’hypothèse pourrait être séduisante, car on sait de mieux en mieux combien les facteurs liés à l’hôte peuvent jouer un rôle important dans certaines infections. Mais la complexité à la fois du système immunitaire et de ses déterminants génétiques font que nous n’avons pas encore suffisamment d’arguments pour pouvoir envisager cette hypothèse. Les études des patients qui ne répondent pas au traitement antibiotique ne sont pas en mesure d’identifier des modifications précises du système immunitaire, qui pourraient représenter une explication plausible.

Références :

[1] Hodzic E et al., “Borrelia burgdorferi population dynamics and prototype gene expression during infection of immunocompetent and immunodeficient mice”, Infect Immun, 2003, 71:5042-55.
[2] van Burgel ND et al., “Severe course of Lyme neuroborreliosis in an HIV-1 positive patient : case report and review of the literature”, BMC Neurol, 2010, 10:117.

SPS. Les médecins généralistes sont-ils suffisamment formés ? Sommaire

Il est impossible de répondre par l’affirmative quand on sait qu’il existe régulièrement des patients pour lesquels le diagnostic de borréliose de Lyme n’a pas été fait. Pour autant, il faut savoir que dans la pratique d’un médecin généraliste, qui n’habite pas dans une région d’endémie, il va rencontrer parfois moins d’une fois par an l’un de ces patients présentant des signes de borréliose de Lyme. Dans ces conditions, sachant qu’il existe des dizaines de milliers de médecins en France, il sera utopique de vouloir les former tous de façon optimale. Mais il faut s’efforcer d’améliorer le niveau de connaissance des médecins. Dès le début de leurs études médicales, la borréliose de Lyme est enseignée. Elle fait partie des thématiques appartenant au programme de l’examen classant national, que tous les étudiants en médecine doivent passer pour pouvoir accéder au troisième cycle des études médicales.

Au cours de cette formation, les enseignants s’appliquent avant tout à présenter les choses de façon claire et intelligible de façon à ce que les futurs médecins puissent retenir l’essentiel. Malheureusement, la polémique actuelle tend à rendre les choses de plus en plus confuses : la définition de la maladie elle-même est remise en cause : est-elle la conséquence de l’infection à Borrelia  ? D’une coinfection ? Ou encore de la piqûre de tique ? Dans ce discours confus, beaucoup de médecins finissent même par vouloir se déresponsabiliser par rapport à cette infection, car ils sont confrontés à des affirmations contradictoires de la part des différentes parties de la polémique.

En pratique cependant, il existe clairement une offre renouvelée régulièrement de formation continue qui tient compte de cette thématique. Les demandes de formations se multiplient autour des infections transmises par les tiques. Mais n’y vont souvent que les médecins les plus concernés par la problématique, et de fait aussi les mieux formés. Ces formations connaissent toutefois beaucoup de succès. Les modalités d’enseignement à distance développées ces derniers temps permettent de former de nombreux médecins et contribuent largement à améliorer le niveau de connaissance de nos collègues sur cette thématique.

SPS. Que vous inspire cette controverse, en tant que médecin ? Sommaire

En tant que médecin, je m’exprime dans l’objectif principal de soigner au mieux les patients. Ma position est la résultante à la fois de mon expérience personnelle et de l’analyse des données publiées dans les articles scientifiques. Beaucoup de mes collègues adoptent cette même démarche et nous avons nous même contribué à ce partage de données par nos travaux de recherche. Cette position est largement partagée par la majorité des médecins et scientifiques qui s’occupent de la borréliose de Lyme : c’est un fait que personne ne peut remettre en doute.

Notre position est par conséquent le fruit d’une réflexion à la fois scientifique et pratique, menée depuis plusieurs années. Nous n’exigeons pas que tout le monde ait le même point de vue que nous. Chacun a le droit d’exprimer sa façon de comprendre les choses. Il nous semble cependant que certaines idées sont issues d’une interprétation erronée de la littérature scientifique. Par exemple les données publiées sur la réponse immunitaire ne permettent en aucun cas de faire des hypothèses sur des déficits immunitaires induits par la borréliose. Si certains articles montrent chez l’animal que la réponse immunitaire induite par Borrelia est faible, nous sommes encore très loin d’avoir le droit d’en déduire que la borréliose de Lyme provoque un déficit immunitaire chez l’Homme [1]. Il ne s’agit que d’hypothèses un peu spéculatives : mais ce n’est pas de l’interprétation scientifique. De nouvelles données vont enrichir nos connaissances dans les prochains temps : il sera alors l’heure de les analyser et d’en tirer les conclusions adéquates. En attendant, n’anticipons pas les résultats d’expériences qui ne sont pas encore publiées !

La lecture d’un article doit absolument se faire sans a priori et avec un regard critique. C’est à ce prix que l’on peut éviter des interprétations fantaisistes qui peuvent mener à des dérives. Les dérives, en particulier sur le plan du diagnostic de borréliose de Lyme chez des personnes n’ayant aucun stigmate de cette infection, sont clairement dangereuses car elles peuvent conduire à des erreurs de prise en charge thérapeutique. Ce point est constaté de plus en plus souvent, et cela personne ne peut le nier. Plusieurs observations, parfois dramatiques, ont été mises à la connaissance de l’ensemble du monde médical. Il s’agissait de patient présentant des tumeurs et qui ont suivi à tort des traitements pour la borréliose de Lyme [2]. Nous avons tous constaté des histoires semblables de patients à qui l’ont avait dit qu’ils avaient une borréliose de Lyme, n’ayant pas répondu au traitement proposé pendant plusieurs mois, et chez qui un autre diagnostic a finalement été posé : c’est aussi cela que nous souhaitons éviter. À la lumière de ces expériences malheureuses, il est de notre devoir d’alerter les patients sur les risques liés à cette dérive. C’est ce que nous faisons en nous exprimant. Mais il n’y a aucune volonté de notre part d’imposer arbitrairement un point de vue plutôt qu’un autre !

De la même façon nous déplorons qu’il arrive encore que certains patients n’ont pas eu le diagnostic de borréliose de Lyme, qui pourtant ne faisait pas de doute. Cela aussi nous souhaitons l’éviter. Mais ce n’est pas en donnant des informations confuses que l’on pourra y contribuer. Or beaucoup des informations discutées dans le cadre de la polémique rendent les choses bien confuses et contribuent parfois à voir « démissionner » des médecins pourtant bien intentionnés à l’égard de leur patient, dans leur démarche diagnostique et thérapeutique. Cela nous le regrettons... mais qui a contribué à cette situation ?

Références :

[1] Elsner RA, Hastey CJ, Olsen KJ, Baumgarth N, “Suppression of long-lived humoral immunity following Borrelia burgdorferi infection”, Plos Pathogens, 2015, doi:10.1371/journal.ppat.1004976.
[2] Nelson C, Elmendorf S, Mead P, “Neoplasms Misdiagnosed as ’Chronic Lyme Disease’”, JAMA Internal Medicine, 2015, 175:132-3.

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Mis en ligne le 20 décembre 2017
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