Maladie de Lyme

La question des tests sérologiques

Entretien avec le Pr Didier Raoult

Propos recueillis par Jean-Paul Krivine - SPS n°322, octobre 2017

Didier Raoult est professeur de microbiologie et dirige l’unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes à l’université Aix-Marseille 2. Il a commencé à s’intéresser aux maladies transmises par les tiques il y a plus de trente ans. Didier Raoult a dirigé l’une des deux premières équipes au monde à avoir mis au point les tests Western Blot. Il a dirigé le Centre national de référence (en partenariat avec l’InVS) également centre collaborateur de l’OMS sur les rickettsioses (elles aussi transmises par les tiques). Didier Raoult est expert non rémunéré, membre du conseil d’administration de la fondation Mérieux.
Propos recueillis pour Science et pseudo-sciences par Jean-Paul Krivine (18 mai 2017).

SPS : Le HCSP (Haut conseil de santé publique) évalue le nombre de cas annuels de maladie de Lyme en France à environ 30 000…

Didier Raoult : Ce chiffre donne un ordre de grandeur. En France, la répartition est inégale. Il y a des zones d’endémie importante, en particulier les zones limitrophes de l’Allemagne parce qu’il y a là une forte présence de cervidés, réservoir connu de la bactérie Borrelia responsable de la maladie de Lyme. Là où il y a peu ou pas d’Ixodes (le genre auquel appartient la tique qui transmet la maladie de Lyme), dans le pourtour méditerranéen par exemple, on rencontre peu ou pas de maladie de Lyme. L’estimation du nombre de cas se fonde sur des modèles mathématiques (la maladie n’est pas à déclaration obligatoire). Mais la proportion de maladie de Lyme non diagnostiquée est faible.

SPS : Comment peut-on s’assurer d’un diagnostic de maladie de Lyme ?

DR : Au stade purement cutané, la maladie de Lyme (tout comme les autres maladies transmises par les tiques comme les rickettsioses) provoquent de très faibles réactions sérologiques du fait d’une faible production d’anticorps. Dans cette première phase, la sérologie n’est positive que dans environ 50 % des cas. Les recommandations pour établir un diagnostic de la maladie de Lyme consistent à procéder par accumulation d’informations, ce qu’on appelle un diagnostic par score : l’interprétation d’un examen particulier, qu’il soit positif ou négatif, dépend du contexte dans lequel il est fait et des informations déjà acquises. Une vision simpliste consiste à voir les choses de façon binaire, par exemple en ne considérant que la valeur positive ou négative d’un examen sérologique hors de tout contexte clinique.

SPS : Quelle fiabilité accorder aux tests sérologiques ?

DR : Au stade superficiel cutané de la maladie, la meilleure méthode de diagnostic est l’observation clinique. À ce stade-là, les examens sérologiques donnent de mauvais résultats. Dans les phases ultérieures, quand il y a une atteinte viscérale, les examens sérologiques deviennent parfaitement efficaces. C’est d’abord la méthode Elisa qui, contrairement à ce que l’on peut lire sur Internet, pèche par un manque de spécificité (elle est fréquemment positive pour des personnes qui n’ont pas la maladie de Lyme). Ce n’est pas une méthode qui a été élaborée pour restreindre le nombre de diagnostics, c’est au contraire une méthode très sensible qui vise à ne passer à côté d’aucun diagnostic positif. C’est pour cela que, face à un test Elisa positif, il faut confirmer par une sérologie Western Blot. Dans notre région, où il n’y a pas de tiques de type Ixodes ricinius jusqu’à cent kilomètres au nord de Marseille, seuls 10 % des tests positifs par Elisa que l’on analyse dans mon laboratoire sont ensuite confirmés par le test Western Blot. Cet excès de sensibilité de la méthode de détection Elisa est normal pour une méthode de dépistage (screening).

SPS : Certains accusent les tests Elisa d’avoir été délibérément calibrés pour ne pas dépasser un seuil de 5 % de personnes séropositives par région et ainsi faire en sorte que la maladie de Lyme reste une maladie rare1.

DR : C’est une théorie du complot. Les tests sont les mêmes partout, les multinationales qui fabriquent ces tests ne se préoccupent pas de savoir s’il y a plus de cas en Alsace ou ailleurs. Il y a d’ailleurs une norme européenne qui s’applique à tous et donne le droit de commercialiser un test dans toute l’Europe. La notion de « calibrage » ne correspond à rien du tout. D’une façon générale, deux éléments permettent d’évaluer la qualité d’un test, pas seulement dans la maladie de Lyme : ses performances intrinsèques et ses performances extrinsèques.

Les éléments intrinsèques sont propres au test lui-même : ce sont sa sensibilité et sa spécificité (voir encadré).

Les qualités extrinsèques d’un test sont relatives à son interprétation pour une population donnée. Par exemple, si on cherche à évaluer la séropositivité de tous les donneurs de sang, un test de faible spécificité produira un grand nombre de « faux positifs » et aura une valeur prédictible faible. Ainsi, avec une spécificité de 95 %, sur 1000 personnes, 50 seront déclarées positives à tort (et, par exemple, dans le cas de la maladie de Lyme, s’inquiéteront à tort).

Sensibilité et spécificité d’un test

Sensibilité : c’est le nombre de cas positifs révélés par le test rapporté au nombre de vrais positifs testés. La sensibilité d’un test est déterminée à partir d’échantillons provenant de personnes dont on est par ailleurs sûr qu’elles sont infectées. On mesure alors simplement le pourcentage de positifs révélés par le test sur cet échantillon. Par exemple, une sensibilité de 95 % indiquera que le test laisse de côté 5 % de « faux négatifs » (testés de façon erronée comme négatifs).

Spécificité : À l’inverse, on prend des personnes dont on est sûr qu’elles ne sont pas malades et on regarde la proportion de cas où le test ramène, à tort, un résultat positif (« faux positifs »). Les donneurs de sang sont utilisés comme échantillon. On détermine ceux qui ne sont pas malades sur la base d’un questionnaire, sur le fait qu’ils ne doivent pas avoir été malades depuis trois mois, ne doivent pas présenter de maladies chroniques, etc.

C’est pourquoi il faut des prescripteurs « raisonnables », qui prescrivent des tests de diagnostic de la maladie de Lyme à des personnes qui ont des symptômes correspondant à ceux répertoriés pour la maladie de Lyme. C’est le diagnostic par score évoqué plus haut : à chaque fois que vous rajoutez un élément compatible avec la symptomatologie de la maladie de Lyme, vous augmentez la valeur prédictive.

Avec une sérologie positive, si aucune lésion n’est constatée, ou si on ne trouve pas la bactérie dans les tissus des lésions observées, cela veut dire, et c’est le consensus scientifique, qu’il ne s’agit pas d’une maladie de Lyme évolutive et qu’il n’y a pas de raison de traiter par antibiotiques car il n’y a pas de microbe identifié.

SPS : Certains reprochent aux tests commercialisés d’être basés sur une seule souche de bactéries, venant des États-Unis, ce qui ne permettrait pas de prendre en compte bien d’autres souches provoquant la maladie de Lyme qui ont été découvertes depuis.

DR : Ceci est faux. Il y a une très grande ignorance. Toutes ces bactéries provoquent des réactions croisées entre elles : les bactéries proches ont des protéines très proches qui font que les tests peuvent difficilement les différencier. Il n’y a pas de preuve dans la littérature scientifique d’une spécificité particulière d’une souche autochtone de Borrelia.

SPS : Des patients affirment avoir été diagnostiqués positifs grâce à des tests vétérinaires là où les tests préconisés pour les humains les diagnostiquaient négativement.

DR : Il y a des contraintes réglementaires sur les tests sérologiques pour l’Homme que l’on ne retrouve pas en clinique vétérinaire. Il y a des normes et des exigences de qualité, avec des organismes certificateurs qui s’assurent de la conformité des produits. Ce n’est pas toujours le cas chez certains vétérinaires. Et sans contrôle qualité très rigoureux, on peut avoir tous les faux-positifs que l’on veut. C’est ainsi que je vois régulièrement des patients qui m’affirment avoir la maladie de Lyme ou la rickettsiose sur la base de tests réalisés par des vétérinaires. Les analyses, quand elles sont faites de manière contrôlée, produisent des résultats qui ne sont pas forcément satisfaisants pour les gens qui veulent absolument voir autre chose.

SPS : Christian Perronne, dans son livre, fait remarquer qu’« actuellement, les tests sérologiques du VIH sont devenus hyperfiables. Si l’on regarde, par contraste, l’évolution des pratiques pour la maladie de Lyme, un test sérologique Elisa a là encore été mis au point. Son manque de sensibilité a été largement publié ».

DR : Cette affirmation semble complètement ignorer qu’un virus n’a rien à voir avec une bactérie : le sida est causé par un virus (le VIH), la maladie de Lyme par une bactérie ! Dans une bactérie, il y a environ un millier de protéines, plus des protéines liées à des sucres, plus des protéines liées à des lipides… Et tout ceci donne lieu à des réactions croisées : les bactéries ont en commun plusieurs dizaines ou centaines de protéines et nous avons énormément de problèmes pour pouvoir les différencier et en faire un diagnostic spécifique basé sur la réponse d’anticorps. Comme, en plus, elles ont une pléiade d’antigènes, la réponse des humains aux différents antigènes est différente, et tout ça amène à une complexité du diagnostic des bactéries considérable. La brucellose, la typhoïde, la syphilis, la maladie de Lyme… toutes les sérologies bactériennes rencontrent cette difficulté.

Pour les virus : rien à voir. Les virus, en particulier ceux à ARN comme le VIH, ont chacun des protéines uniques au monde. Nous n’avons pas de réactions croisées. Même les virus les plus proches du virus VIH, comme le virus HTLV, ne donnent pas de réactions croisées. Le problème que l’on rencontre parfois avec les virus, c’est qu’ils stimulent les cellules qui portent l’immunité, ce qui entraîne des réactions non spécifiques. Le virus du sida a 17 protéines et Borrelia en a 1200...

Les maladies bactériologiques se diagnostiquent difficilement par la sérologie et il y a peu de chances que l’on trouve des solutions dans un avenir proche du fait de cette complexité.

SPS : Les bactéries de Lyme peuvent-elles se cacher dans le corps et résister à des cures d’antibiotiques pour réapparaître, créant une forme chronique de la maladie ?

DR : Dans le cas de la maladie de Lyme, à part peut-être pour des manifestations avec des arthrites, il n’a pas été montré d’intérêt à poursuivre un traitement antibiotique plus d’un mois. La littérature scientifique est solide. Personne n’a documenté la présence de bactéries de Lyme chez des personnes ayant subi plus d’un mois de traitement. Si on ne met pas en évidence la présence de bactéries, on est dans la pure spéculation, dans la croyance et pas dans la biologie.

Notre ignorance est souvent mal acceptée. Les gens pensent qu’on a toujours une explication à tout. Mais ce n’est pas vrai. C’est pour cela que l’on fait de la recherche. Il y a encore énormément de choses à découvrir.

En attendant, les lacunes de nos connaissances laissent la place à toutes sortes de gourous qui ont une explication toute faite.

Les tests seraient-ils « calibrés » pour masquer une épidémie ?

Des tests conçus pour masquer une épidémie ? L’affirmation est souvent reprise sur les sites militants. Dans son livre[1], le Pr Christian Perronne écrit : « Marc Assous, que j’avais connu quelques années plus tôt comme interne dans le vieil hôpital Claude-Bernard, fit une présentation qui, à son corps défendant, éclaira d’un coup pour moi l’un des problèmes majeurs de la sérologie de Borrelia burgdorferi. Marc exposa sans sourciller que la sérologie de la maladie de Lyme n’était pas calibrée sur les malades mais sur les donneurs de sang en bonne santé et que le club d’experts européens autoproclamés, la fameuse EUCALB [2], imposait à tous les laboratoires en Europe de calibrer les tests sérologiques sur cent donneurs de sang de chaque région, de telle sorte qu’il n’y ait jamais plus de 5 % de personnes détectées séropositives pour Borrelia burgdorferi. [...] À la fin de sa présentation, j’ai demandé des explications à Marc sur ce point. Il m’a répondu que cette stratégie était logique car, avec toute autre méthode, “on aurait beaucoup trop de malades dépistés avec la maladie de Lyme et l’on ne saurait pas quoi en faire” ».

Un long documentaire[3] réalisé dans le cadre de la série « Spécial investigation » de Canal+ relaie cette affirmation avec un gros plan sur le passage d’un article scientifique de Marc Assous[4] supposé apporter la preuve que les tests sont conçus pour limiter le nombre de malades. On peut y lire : « En Elisa, le seuil est déterminé en additionnant, selon les auteurs, deux ou trois écarts-types à la moyenne des densités optiques (DO) des témoins. Les recommandations de l’EUCALB sont de tester au moins 100 témoins négatifs de la population normale de la même zone géographique et de vérifier qu’au plus 5 % de ces témoins sont positifs au seuil choisi ».

Mais c’est un grave contresens qui est fait là !

Ce qu’exprime l’article de Marc Assous, c’est que, pour un test Elisa, sur cent personnes non malades (témoins), il ne faut pas que l’on classe plus de cinq personnes par erreur dans la catégorie des malades. Ces cinq personnes seront considérées comme des faux positifs (ou « fausses alertes »), car en réalité elles n’ont pas la maladie.

À l’inverse de ce qu’affirme le Pr Perronne, cela ne veut pas dire que le test est fait pour ne détecter que cinq cas sur cent. Cela signifie seulement que le seuil a été déterminé pour ne pas donner trop de « fausses alertes » (des « faux positifs »), en faisant passer cinq personnes saines maximum pour des « malades » en plus des personnes réellement malades.

Le problème des faux positifs, c’est que l’on risque de traiter inutilement une personne pour une pathologie qu’elle n’a pas, et que si elle a une autre pathologie, celle-ci ne sera pas traitée efficacement. Outre l’impact économique d’un traitement non adapté (si la personne a une autre pathologie en réalité) ou inutile (si la personne n’est en réalité pas malade), il faut aussi s’inquiéter des effets secondaires des médicaments, de l’impact psychologique du fait de ne pas voir d’amélioration de sa santé malgré le traitement mis en place, des contraintes que cela impose...

Stéphanie Krafft

[1] Perronne C. La Vérité sur la maladie de Lyme : Infections cachées, vies brisées, vers une nouvelle médecine, Éditions Odile Jacob, 2017.
[2] Action concertée européenne sur la borréliose de Lyme
[3] Visible sur Internet, par exemple : youtu.be/YJ53w1w2png. Passage visible au point 14’ 28’’.
[4] Assous M.-V., « Méthodes du diagnostic biologique au cours des différentes manifestations de la borréliose de Lyme », Médecine et maladies infectieuses, 2007, 37:487-495.

1 Par exemple : « Cela me rappela immédiatement cette malade alsacienne […] qui, en prenant le train de Strasbourg à Paris, avait pu bénéficier à deux reprises, dans chacune de ces villes, d’une sérologie par la même technique et qui était passée, le temps du voyage, de négative à positive ! Normal, dès lors que les tests sont calibrés et verrouillés par région. La population alsacienne étant largement atteinte par les borrélies, le seuil de 5 % est beaucoup plus rapidement atteint qu’à Paris, et ainsi, en proportion, beaucoup plus de malades alsaciens se trouvent rangés dans la case… “non malade” ». Pr Christian Perronne, La vérité sur la maladie de Lyme, Odile Jacob, 2017. Voir la note de lecture sur cet ouvrage dans ce dossier.

Mis en ligne le 14 octobre 2017
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