Questions sur la vaccination

par Pierre Bégué - SPS n° 289, janvier 2010

La vaccination peut-elle entraîner des maladies auto-immunes ?

Une des contestations fréquentes des anti-vaccinaux est l’action stimulante des vaccins sur l’immunité, qui serait la cause de perturbations du système immunitaire, conduisant à des maladies auto-immunes (MAI), voire à des maladies oncologiques. L’origine précise des MAI étant souvent encore mal connue, on comprend la portée de cet argument facile à développer, et qui inquiète les populations. Il existe une confusion entre l’auto-immunité et les MAI (voir l’encadré). Comme pour beaucoup d’autres maladies rares et de diagnostic difficile, on confond souvent l’augmentation des cas et les progrès de leur identification. La surveillance très attentive des MAI, mise en œuvre depuis longtemps dans certains pays (États-Unis, Grande-Bretagne), ne décèle pas d’augmentation liée à un vaccin particulier. L’exemple de la sclérose en plaques ou du lupus érythémateux disséminé le démontre (1,2,3,). Des maladies auto-immunes liées à un vaccin ont été décrites : le syndrome de Guillain-Barré après vaccin de la grippe aux USA en 1976, le PTI (purpura thrombopénique idiopathique) après vaccination triple rougeole-rubéole-oreillons, l’encéphalomyélite aiguë après vaccin antirabique. Pour les autres vaccins, y compris celui de l’hépatite B, des MAI très variées (maladies neurologiques, rénales, rhumatologiques, hématologiques, etc.) ont été rapportées après une vaccination, mais la relation de cause à effet n’a jamais été prouvée, comme le démontre l’excellente revue de A.Schatter (4). Il s’agit en fait d’une association temporelle entre le vaccin et la maladie, qui progresse en même temps que la couverture vaccinale augmente dans un pays. Il est à noter que ce cas d’association à la SEP n’est rapporté que par la France pour l’hépatite B, alors que la vaccination est largement généralisée dans le monde. Fait important, les MAI sont surtout des maladies de l’adolescent, de l’adulte jeune, et parfois des femmes jeunes. La mise en œuvre d’une vaccination aux âges plus exposés à une MAI risque donc de s’accompagner d’association vaccin-MAI (par exemple pour la vaccination contre les papillomavirus). D’où la proposition récente de recueillir les cas de MAI dans une tranche de la population concernée avant la mise en place d’un vaccin (vaccin HPV Human Papilloma virus) pour évaluer l’impact éventuel de ce vaccin sur ces maladies (1). Mais il y a des limites à cette initiative intéressante : les populations ne sont pas identiques dans tous les pays, le recueil exhaustif et régulier de maladies rares avant et après la vaccination demeure difficile voire aléatoire. Le rôle déclenchant du vaccin pour ces MAI n’a pas été prouvé non plus. C’est ainsi que le syndrome de Guillain-Barré est possible, mais très rarement après un vaccin contre la grippe, alors qu’il est très fréquent après une infection, en particulier la grippe. Chez les patients ayant des antécédents de Guillain-Barré, on recommande donc actuellement de les protéger par la vaccination plutôt que de contre-indiquer le vaccin H1N1 (recommandations CDC).

L’auto-immunité

L’auto-immunité (AI) se caractérise par le développement d’une ou de plusieurs réponses immunitaires anormales face à un antigène étranger et dirigées contre des composants antigéniques de l’hôte. L’AI peut mener à l’élaboration d’auto-anticorps ou de cellules auto-réactives (lymphocytes). Elle n’est pas rare, surtout à un âge avancé. Elle n’aboutit pas automatiquement à une maladie auto-immune (MAI), car des mécanismes de régulation limitent ce processus. Une MAI peut résulter de l’auto-immunité lorsque des auto-anticorps pathogènes ou des cellules T auto-réactives peuvent gagner des cibles dotées d’une configuration ou d’une présentation adéquate (épitopes) dans les tissus d’un ou de plusieurs organes de l’hôte. L’AI est une caractéristique d’un système immunitaire normal et fonctionnant bien. Il est probable que des signes biologiques mesurables d’AI peuvent être associés à une infection et parfois à certaines vaccinations. Mais les mécanismes de défense font que ces signes n’évoluent pas en général vers le développement d’une MAI.

Références :
(1) C A Siegrist et al. « Human Papilloma virus immunization in adolescent and young adults. A cohort study to illustrate what events might be mistaken for adverse reactions ». Pediatr. Infect. Dis. J. 2007 ; 11 : 979-985.
(2) Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, Olek MJ, Coplan PM, Brodovicz K, et al. « Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis ». N Engl J Med 2001 ; 344 : 327–32.
(3) Confavreux C, Suissa S, Saddier P, Bourdes V, Vukusic S. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 319–26.
(4) Schatner A : « Consequence or coincidence ? The occurrence, pathogenesis and significance of autoimmune manifestations after viral vaccines ». Vaccine 2005 ; 23 : 3876-86.

L’autisme et la sclérose en plaques sont-ils liés à la vaccination ?

Ces deux maladies sont très redoutées et incomplètement élucidées. Il est donc facile (ou tentant) pour les détracteurs de la vaccination d’argumenter sur des relations immunologiques obscures et non démontrables.

L’autisme est un trouble du développement neurologique caractérisé par des difficultés de communication et d’interaction avec les autres. Les fac teurs génétiques semblent jouer un rôle essentiel, déterminant sans doute plus de 90 % des risques (il s’agit probablement d’une dizaine de gènes dont les effets peuvent s’additionner).

Plus de 95 % des nourrissons, en France, sont vaccinés par le vaccin rougeole-oreillons-rubéole (ROR) entre 12 et 24 mois, et l’autisme est généralement diagnostiqué au cours de la deuxième année de vie. Il est donc évident que les premiers signes de l’autisme surviennent après une vaccination ROR. Le doute sur la relation entre autisme et vaccination rougeole est né en Angleterre parce qu’un médecin anglais a alerté le public le premier en 1998, après avoir constaté une série de cas d’autisme dont certains avaient commencé juste après une vaccination ROR. Plusieurs études ont été alors conduites en Grande-Bretagne, qui ont bien démontré que le moment de l’apparition des premiers troubles du comportement (19-20 mois) est exactement le même chez les enfants déjà vaccinés avec le ROR ou non encore vaccinés. On observe autant de cas d’autisme diagnostiqués juste avant une vaccination ROR que juste après cette vaccination. On peut donc conclure, après plusieurs années de travaux, que la vaccination ROR ne provoque pas d’autisme (1). Mais en raison des années passées dans ce doute, la couverture vaccinale du vaccin rougeole s’est abaissée en Grande-Bretagne, et des épidémies de rougeoles d’adolescents se sont produites avec des formes graves. Aujourd’hui la couverture remonte progressivement, mais le doute est encore présent pour certains parents.

Une explication de la crainte persistante est la connaissance relativement récente de l’autisme depuis une vingtaine d’années, les cas étant reconnus plus tôt et mieux recensés. Il en résulte une impression d’augmentation artificielle du nombre de cas qui coïncide malheureusement avec l’âge de la vaccination ROR récemment mise en place.

Pour la sclérose en plaques (SEP), maladie connue depuis longtemps, les signes initiaux peuvent être trompeurs. La lenteur évolutive de cette maladie auto-immune du système nerveux central donne lieu à des risques d’association temporelle si une nouvelle vaccination est pratiquée à l’âge de la prévalence de la maladie, entre 20 et 40 ans, principalement chez la femme. Cette maladie est invoquée et redoutée maintenant à chaque nouvelle vaccination en France, depuis la discussion de sa relation possible avec la vaccination contre l’hépatite B. La vaccination des jeunes enfants permet de diminuer considérablement ce risque d’association fortuite. Si l’on se tourne, pour comprendre, vers le cas des antécédents de SEP dans une famille, les grandes études épidémiologiques démontrent que le risque familial de SEP est de nature directement génétique, et non influencé par les facteurs environnementaux. Les experts considèrent que des facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans les cas non familiaux de SEP, mais qu’il n’y a aucune preuve que des facteurs autres que génétiques (infections, alimentation, facteurs environnementaux divers) soient impliqués de façon significative dans les agrégations familiales de SEP (2). En cas d’anamnèse familiale positive, le risque de récidive de SEP dépend de la proximité génétique, et non des facteurs environnementaux. Ce risque est maximal pour les jumeaux monozygotes, multiplié par 300 (3,4, 5). Les facteurs environnementaux (vaccinations ou autres) n’étant pas incriminés dans les cas familiaux de SEP, l’âge des patients ayant un parent atteint de SEP ne devrait jouer aucun rôle dans une décision vaccinale !

Références :
(1) Taylor B, Miller E, Farrington CP, et al. « Autism and measles, mumps and rubella vaccine : no epidemiological evidence for a causal association ». Lancet. 1999 ; 353 : 2026-9.
(2) Sadovnick AD, Risch NJ, Ebers GC. « Canadian collaborative project on genetic susceptibility to MS, phase 2 : rationale and method ». Canadian Collaborative Study Group. Can J Neurol Sci 1998 ;25 : 216-21.
(3) Ebers GC, Koopman WJ, Hader W, Sadovnick AD, Kremenchutzky, M, Mandalfino P, et al. « The natural history of multiple sclerosis : a geographically based study ». Brain 2000 ;123 :641-9.
(4) Compston A, « The genetic epidemiology of multiple sclerosis ». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999, 354 : 1623-1634
(5) Sadovnick AD, Ebers GC, Dyment DA, Risch NJ. « Evidence for genetic basis of multiple sclerosis ». The Canadian collaborative study group. Lancet 1996, 347 : 1728-1730

Qu’en est-il de la controverse sur la vaccination contre l’hépatite B ?

Le bilan de l’histoire de la vaccination de l’hépatite B en France est catastrophique pour de multiples raisons. Tout d’abord la couverture vaccinale des nourrissons n’a jamais progressé au delà de 30 % jusqu’à ce jour. La couverture des adolescents qui fut bonne en 1995 est maintenant très faible, de l’ordre de 40 %, contre 90 % en Italie par exemple.

D’autre part, le doute s’est installé dans une grosse partie de la population française sur la relation entre ce vaccin et la sclérose en plaques, mais aussi sur la fiabilité des recommandations et celle des experts. Finalement ce doute s’étend souvent aux vaccins en général, comme le montre l’exemple de la grippe H1N1 en 2009. Il est vrai que la recommandation de santé publique était en 1994 de vacciner les nourrissons et les enfants de 11 à 17 ans. Or, curieusement, des millions d’adultes jeunes furent vaccinés en 1995 et 1996, hors de toute recommandation, au maximum de l’âge de survenue de la SEP, et ceci dans une espace de temps très court. La France est le seul exemple au monde d’une vaccination massive de l’hépatite B chez des jeunes adultes. Le public est peu informé de ces faits peu commentés par les médias. Aujourd’hui le mal est fait, la suspicion demeure malgré les études et les consensus nationaux et internationaux qui excluent la responsabilité de ce vaccin dans la survenue de la SEP et reconnaissent qu’il ne s’agit que d’une association temporelle (1,2). La vaccination des jeunes enfants permet de diminuer considérablement le risque d’association fortuite (cf ci-dessus). Elle doit donc être recommandée. En effet, il est maintenant démontré que la vaccination des nourrissons est suffisante pour la protection, sans nécessiter de rappel vaccinal.

(1) INSERM, ANAES, AFSSAPS. Vaccination contre le virus de l’hépatite B et sclérose en plaques : état des lieux. Audition : 9 novembre 2004. www.inserm.fr
(2) Haut Conseil de la santé publique. Avis relatif aux recommandations contre l’hépatite B en France. 14 décembre 2007. www.hcsp.fr

Le vaccin est-il responsable d’une épidémie de poliomyélite au Nigeria ?

La poliomyélite a été éliminée de la plupart des pays du monde en 2000, mais des difficultés retardent l’éradication de la maladie. En 2003, six pays demeuraient endémiques dans le sous-continent indien et en Afrique, dont le Nigeria. Au nord du Nigeria, cinq États refusaient la vaccination polio, accusée de stériliser les femmes et de propager le SIDA. Ces croyances étaient véhiculées par un courant islamiste fondamentaliste. De ce fait une épidémie est survenue au Nigeria, avec 800 cas de polio. Il s’en est suivi la recontamination de plusieurs pays d’Afrique, mais aussi d’autres pays musulmans (Yémen, Indonésie), peut-être à la faveur de pèlerinages. Mais en plus de cette flambée, un poliovirus mutant dérivé de la souche vaccinale polio 2 s’est associé, et il y a maintenant de nombreux cas annuels également dus à ce mutant. La seule solution est de faire une vaccination large et d’entretenir l’immunité par des rappels. Des campagnes de vaccination de masse ont été reprises au Nigeria, pour faire cesser la dissémination. Depuis, les chefs religieux du Nigeria ont regretté officiellement ces incitations et une action de communication est mise sur pied. Le Nigeria, comme d’autres pays insuffisamment vaccinés, reste un foyer de poliomyélite.

Le vaccin poliomyélite oral (OPV), composé des 3 souches vaccinales polio 1, 2 et 3 n’est pas responsable des poliomyélites à virus sauvage, mais il peut muter régulièrement, et certaines souches ont acquis une neurovirulence. Ces faits sont étudiés dans plusieurs pays et publiés depuis plusieurs années. Les poliovirus neurovirulents dérivés du vaccin (VDPVs) résultent de la réversion ou de la recombinaison à partir des souches vaccinales. Ils peuvent circuler, surtout dans les populations insuffisamment vaccinées, et provoquer des épidémies de poliomyélite avec formes paralytiques. Le problème actuel est de réaliser, le plus rapidement possible, une couverture vaccinale suffisante par le vaccin poliomyélite oral dans les pays endémiques afin d’éliminer la maladie et de pouvoir remplacer le vaccin vivant oral OPV par le vaccin polio tué injectable (IPV), qui est plus coûteux, même en combinaisons vaccinales, et d’administration moins aisée (1,2).

Références :
(1) Ehrenfeld E, Glass R, Agol V, et al. « Immunisation against poliomyelitis : moving forward ». Lancet.2008 ; 371 : 1385-87.
(2) Rey M. « L’éradication mondiale de la poliomyélite. Stratégie, espoirs, difficultés ». Bull. Acad. Nat Med. 2006, 190 :1077-80

Pourquoi les adjuvants inquiètent-ils ?

Des adjuvants sont souvent nécessaires pour potentialiser la réaction immunitaire induite par les vaccins. En effet, de nombreux vaccins inactivés ou sous-unitaires ne contiennent plus les signaux de danger qui permet au système immunitaire de mettre en œuvre les mécanismes de défense appropriés. Pour cela il faut « ajouter » au vaccin un adjuvant pour obtenir une réponse immune plus forte, et surtout plus efficace. Parmi les nombreux adjuvants testés, les plus anciens, longtemps seuls utilisés, sont les sels d’aluminium, hydroxyde ou phosphate d’aluminium. Ces sels sont en effet utilisés depuis 1926, et leur tolérance est excellente après des centaines de millions de vaccinations dans le monde ! Leur mécanisme d’action repose sur leur effet de dépôt au site d’injection. Un relargage progressif de l’antigène vaccinal se produit (80 % des antigènes protéiques sont relâchés dans les heures qui suivent l’injection). Les adjuvants fournissent les signaux nécessaires à l’activation et à la maturation des cellules immunitaires, macrophages et cellules dendritiques, chargées de prendre en charge les antigènes vaccinaux et de déclencher les réponses lymphocytaires T et B adaptées. Des travaux récents ont montré que les sels d’aluminium induisent la différenciation des macrophages en cellules de type dendritiques produisant certaines cytokines qui stimulent la réponse immunitaire (1,2). Le site d’injection doit être de préférence intramusculaire, car les réponses immunitaires et la tolérance locale sont bien meilleures que par la voie sous-cutanée.

Plus récemment, de nouveaux adjuvants ont été utilisés, les squalènes, émulsion naturelle d’huile dans l’eau, l’huile provenant des requins, d’où le nom de squalène. Deux sont bien connus. L’un est le MF59, associé à des vaccins de la grippe saisonnière depuis 10 ans et dont le suivi démontre une très bonne tolérance dans des études vaccins avec adjuvants versus vaccins sans adjuvants (28 000 personnes) (3). L’autre est l’adjuvant AS03, récemment approuvé en Europe pour les vaccins de la grippe pandémique (AMM de 2008), pour lequel on ne dispose pas d’un recul important quant à la tolérance, mais pour lequel la surveillance ne décèle rien. Ils permettent de réduire la quantité d’antigène vaccinal et le nombre des injections, au prix d’une réactogénicité locale modérée.

Pourquoi la peur des adjuvants ?

Le terme d’adjuvant vaccinal, bien connu des spécialistes de la vaccination, a été découvert tout récemment par le public à l’occasion de la vaccination contre la grippe. En fait, cette question avait déjà suscité la polémique à l’occasion de la myofasciite à macrophages (MMF), entité demeurée purement française. C’est en effet en 1998 qu’un groupe de neurologues français a rapporté une lésion histologique nouvelle chez des patients biopsiés en raison de myalgies diffuses s’accompagnant de fatigue. Ils avaient pour la plupart reçu un vaccin de l’hépatite B qui contient de l’hydroxyde d’aluminium. La biopsie deltoïdienne (muscle de l’épaule) montrait une infiltration périmusculaire de macrophages, lésion bien différente de celle d’une myopathie. On retrouvera ultérieurement, dans les macrophages, des inclusions composées d’hydroxyde d’aluminium. Les biopsies à distance de cette lésion sont normales : la MMF n’est pas une inflammation diffuse des muscles. Les taux d’aluminium sont normaux dans les autres tissus et le sang, excluant une intoxication à l’aluminium. La MMF est donc une lésion locale d’accumulation de macrophages chargés d’aluminium dans le deltoïde, au site de l’injection vaccinale, pouvant persister des années, véritable tatouage vaccinal (4). Devant les plaintes d’une association des malades de la MMF, une étude cas-témoins de 1400 patients fut mise en place en 2002 par l’AFSAPPS. Les résultats, en 2004, n’ont pas permis de considérer qu’il existait une association entre l’entité histologique myofasciite à macrophages et un syndrome clinique spécifique. « La plus grande fréquence de la fatigue observée dans l’étude épidémiologique chez les sujets présentant l’entité histologique ne permet pas de conclure à la réalité d’un lien, en raison de la faiblesse statistique de l’association, des contraintes inhérentes aux caractéristiques de l’étude, de la non spécificité du symptôme fatigue. Aucun syndrome clinique spécifique n’est retrouvé associé à la vaccination avec des vaccins contenant un adjuvant aluminique » (5). Par conséquent, si l’association entre la lésion histologique et les vaccins contenant de l’aluminium au site d’injection est, elle, hautement probable, la responsabilité de l’adjuvant vis-à-vis d’une maladie généralisée, en revanche, a été jugée improbable dans cette étude.

À l’occasion de l’adjonction d’adjuvants nouveaux dans certains vaccins de la grippe pandémique AH1N1, les craintes ont été soulevées par divers mouvements anti-vaccinaux, largement relayés par les médias. On retrouve la peur des maladies auto-immunes provoquées par ces stimulants de l’immunité. Les arguments fournis font état de très nombreuses complications qui n’ont en fait jamais été ni constatées ni publiées. En revanche aucune mention n’est faite de l’étude de Pellegrini (3), par exemple, ni du recul tout à fait rassurant que procure l’utilisation de l’hydroxyde d’aluminium.

Des vaccins sans adjuvants ?

En réponse à toutes ces craintes, infondées mais diffusées, engendrant la peur des vaccinations, on cherche à obtenir des vaccins sans adjuvants dans les laboratoires. Malheureusement, beaucoup d’antigènes vaccinaux ne sont pas capables à eux seuls de susciter la réponse immunitaire valable. Le but d’un vaccin est d’obtenir une immunité efficace, mais également prolongée dans le temps. La purification extrême des vaccins peut aboutir à la perte de certains antigènes primordiaux pour obtenir une réponse de défense adaptée au pathogène. On comprend donc que l’adjonction d’un adjuvant est d’autant plus nécessaire que le vaccin est très spécifique et purifié. L’avenir dira si de nouvelles voies permettront de s’en passer, mais actuellement tout est fait pour découvrir des adjuvants nouveaux efficaces et bien tolérés.

Références :
(1) Ulanova M, Tarkowski A, Hahn–Zoric M, Hanson LA. « The common vaccine adjuvant aluminium hydroxyde up-regulates accessory properties of human monocytes via an interleukin-4-independent mechanism ». Infect.Immun, 2001, 69, 1151-9.
(2) Rimaniol AC, Gras G, Verdier F, Capel F, Grigoriev V, Porcheray F, Sauzeat E, Fournier JG, Clayette P, Siegrist CA, Dormont D. « Aluminium hydroxide adjuvant induces macrophage differentiation towards a specialized antigen-presenting cell type ». Vaccine.2004 ; 22 : 3127-35.
(3) Pellegrini M., Nicolay U., Lindert K., Grotha N., Della Cioppa G. « MF59-adjuvanted versus non-adjuvanted influenza vaccines : Integrated analysis from a large safety data base ». Vaccine 2009 ; 27 : 6959–65.
(4) Siegrist C.A. « Les adjuvants vaccinaux et la myofasciite à macrophages ». Bull.Acad.Natle.Med, 2003 ; 187 : 1511-21.
(5) AFSSAPS. Avis du conseil scientifique du 5 mai 2004.www.afssaps.fr

Quels critères peuvent conduire à recommander l’obligation vaccinale ?

La France est un des derniers pays qui a des vaccinations obligatoires, c’est-à-dire définies par un texte de loi dans le code de la santé publique ; ce sont les vaccins tétanique, diphtérique et de la poliomyélite. L’obligation vaccinale du BCG a été récemment levée.

La politique vaccinale moderne se tourne vers la recommandation vaccinale. C’est le cas de tous les autres vaccins en France pour la population générale. Il demeure cependant quelques obligations dans le cadre des vaccinations des professionnels : hépatite B pour les soignants, par exemple. Néanmoins, il est peu probable que la France établisse de nouveaux vaccins obligatoires car il est prouvé que la couverture vaccinale est meilleure dans les pays qui n’ont jamais eu d’obligation.

La recommandation : un terme ambigu

Il faut cependant nuancer ces propos valables pour les pays industrialisés. Le terme de recommandation est interprété très différemment en France et dans les pays nordiques. En France, une vaccination recommandée est malheureusement comprise comme une vaccination facultative. Or ce terme a été emprunté à la langue anglaise qui l’entend comme le verbe mander du vieux français. Mandatory est un mot très fort, proche de l’obligation, supposant une prise de conscience citoyenne et faisant confiance aux décisions de santé publique du pays. C’est vers cette attitude qu’il faut tendre, mais on sait que de plus en plus, les autorités de santé ou scientifiques sont mises en doute par une partie de la population. Il faut user de persuasion et d’explications dont les effets sont lents ou nuls. Le risque est l’insuffisance de couverture vaccinale avec l’éclosion de formes atypiques : c’est l’exemple de la rougeole qui évolue vers l’âge adulte, de même pour les oreillons ou la rubéole.

Y a-t-il encore place pour l’obligation ?

Devant une menace sanitaire la vaccination obligatoire peut être proposée : une menace terroriste, un fléau, mais c’est exceptionnel. Il faut donc actuellement privilégier l’information et la surveillance de la couverture vaccinale, pour corriger à temps les insuffisances. Ceci suppose une organisation coûteuse de type CDC (Centers for Disease Cont rol and Prevention aux États-Unis) ou InVS (Institut de veille sanitaire en France), qui n’est possible que dans les pays riches.

Généralisation ou obligation ?

On confond souvent l’obligation avec la généralisation d’une vaccination à une catégorie de la population, en général les enfants. La vaccination contre la grippe H1N1 est un exemple de généralisation à toute la population. C’est une vaccination de masse qui n’est pas une obligation vaccinale, mais qui est ressentie comme telle par une frange de la population. On se souvient que l’instauration de la vaccination universelle des nourrissons contre l’Hépatite B avait déclenché des protestations dans le public, alors qu’elle n’a jamais été obligatoire pour les enfants.

La prise de décision d’une vaccination généralisée est toujours précédée d’études de simulation afin de cerner les conséquences d’une insuffisance de la couverture vaccinale si la population ne respecte pas les recommandations. En effet, il faut anticiper les échecs qui se traduisent souvent par une modification de l’épidémiologie des maladies que l’on veut prévenir. C’est la raison qui justifie l’abstention actuelle en France, et en Europe en général, de vacciner tous les nourrissons contre la varicelle.

L’exemple des autres pays. Application de la recommandation

Il est courant de montrer l’exemple des pays du Nord ou des USA qui ont réussi à obtenir des couvertures vaccinales excellentes en l’absence de toute obligation légale. Cela est incontestable, mais la recommandation est différemment appliquée. Par exemple, en Finlande ou aux Pays-Bas, les vaccinations sont faites en centres de vaccinations par des personnels très bien formés : il est plus facile de tenir au meilleur niveau quelques centaines de professionnels que 65000 médecins vaccinateurs en France ! Aux USA ou aux Pays-Bas, l’entrée à l’école est subordonnée à un programme de vaccination complet : c’est le règlement. Les parents opposés aux vaccinations, appartenant à des sectes religieuses, sont autorisés à envoyer leurs enfants dans des écoles à part. Ceci explique aussi qu’une épidémie de poliomyélite soit survenue en 1992-1993 dans une communauté religieuse hollandaise non vaccinée, avec 65 cas de poliomyélite et 2 décès. En France l’obligation vaccinale passe après l’obligation scolaire, et les enfants non vaccinés sont donc admis.

Quel avenir pour les vaccins obligatoires en France ?

Une dernière question se fait jour : pourquoi avoir choisi l’obligation il y a 40 ou 50 ans ou davantage ? Il faut se souvenir que pour des fléaux tels que la variole, le tétanos, la diphtérie, la tuberculose ou la poliomyélite, il était impossible de ne pas faire profiter l’ensemble de la population de vaccins efficaces – même le BCG, car on mourrait de méningite tuberculeuse – et la France a toujours été un pays qui rechignait à la vaccination systématique. L’époque a permis, avec la notion de progrès, de faire accéder les personnes à l’acceptation gratifiante de l’obligation. Le service militaire a aidé également à se conformer à ces obligations. Ce procédé est inadapté à notre société actuelle, et il est probable que dans un temps proche l’obligation vaccinale sera rediscutée.

Les questions suivantes n’ont pu trouver place dans la revue.

La mise sur le marché d’un vaccin est-elle analogue à celle d’un médicament ?

Pour chaque nouveau vaccin, le fabricant est tenu d’apporter toutes les preuves d’efficacité exigées pour les médicaments. Un dossier de vaccin destiné à obtenir son autorisation et son enregistrement comporte deux volets distincts, l’un destiné à la pharmacie, l’autre à la clinique. Le dossier » clinique » du vaccin se doit de répondre à 3 questions : réponse immunologique, tolérance et efficacité.

Par conséquent il est nécessaire que l’étude d’un vaccin ait fourni les preuves de son innocuité et de son efficacité, à l’instar de tout médicament. En pratique les vaccins nouveaux font l’objet d’essais cliniques démontrant leur efficacité. Mais dans le cas de nouveaux vaccins combinés plurivalents ou des vaccins annuels de la grippe saisonnière, l’efficacité n’est jugée que sur les taux d’anticorps obtenus et reconnus comme protecteurs. Pour quelles raison ? Pour les vaccins de la grippe qui sont refaits chaque année sur les souches fournies par l’OMS, on ne dispose pas de temps suffisant pour réaliser des essais cliniques d’efficacité (il faut 3 mois pour cultiver ces vaccins sur œufs incubés), et on se réfère alors aux essais cliniques initiaux, en tenant compte de la seule réponse immunitaire vaccinale protectrice. Pour les vaccins combinés, on ne peut plus juger de l’efficacité clinique sur des maladies qui ont en général disparu de nos contrées (par exemple, et récemment, les maladies invasives à Haemophilus influenzae, la diphtérie, la coqueluche). Force est donc de tenir compte des essais cliniques princeps et des taux d’anticorps démontrés protecteurs : c’est ce que l’on appelle des corrélats d’efficacité On peut affirmer qu’il est impossible qu’un vaccin reçoive son agrément en médecine humaine en Europe comme aux Etats-Unis si le dossier n’apporte pas la preuve de son efficacité.

Y-a-t-il un suivi épidémiologique après la vaccination ?

Les effets indésirables des médicaments sont suivi très attentivement dans la plupart des pays industrialisés, soit par la déclaration individuelle spontanée des effets (obligatoire en France), soit à l’aide d’enquêtes ciblées (exemple : purpura thrombopénique et vaccination triple rougeole rubéole oreillons). Aux Etats-Unis un système très élaboré de surveillance et de pharmacovigilance (VAERS, Vaccine Adverse Event Reporting System) fonctionne depuis de nombreuses années et fait l’objet de rapports très réguliers publiés sur le site du CDC américain (Centers for Disease Control and Prevention). En France la pharmacovigilance est rattachée à l’AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) sur le plan national, les centres régionaux (CRPV) faisant remonter toutes les informations. La déclaration des effets indésirables se fait au centre régional, mais peut être envoyée au fabricant du médicament. « Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être du à un médicament ou produit mentionné à l’article R. 5144-1 du code de la santé publique, qu’il l’ait ou non prescrit, doit en faire la déclaration immédiate au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) dont il dépend ».

On peut donc répondre aux critiques qu’il existe un suivi des effets indésirables des vaccins, mais la déclaration étant volontaire, elle peut être incomplète. C’est pour cette raison que devant des événements inhabituels mais rares, des enquêtes sont alors nécessaires pour apprécier la réalité d’un lien, ou son inexistence, avec la vaccination (exemple des enquêtes nombreuses qui se sont mises en place pour répondre au doute sur la relation sclérose en plaque et vaccin de l’hépatite B).

Quels sont les risques connus de la vaccination contre la grippe saisonnière ?

Les effets indésirables de la vaccination grippe sont parfaitement connus, d’une part grâce à la surveillance annuelle de tous les nouveaux vaccins qui sont refaits chaque année en raison de la mutation du virus, et d’autre part, grâce à la surveillance des Etats-Unis publiée sur le site du CDC (1).

Les événements bénins mais fréquents, durant au maximum 48 heures, sont la réaction douloureuse au point d’injection, les myalgies et céphalées et la fébricule. Les accidents d’anaphylaxie non dus à l’œuf sont très rares, inférieurs à un cas sur 500 000. L’allergie vraie à l’œuf doit être repérée avant la vaccination.

L’événement post-vaccinal sévère le plus connu et posant question est le syndrome de Guillain-Barré (SGB). L’association entre la vaccination antigrippale et la survenue d’un SGB a été évoquée pour la première fois en 1976 aux États-Unis, lors de la campagne de vaccination contre le virus A/New Jersey/H1N1. Le risque attribuable à la vaccination chez les adultes les dix premières semaines suivant la vaccination a été estimé d’abord à environ à 1 cas pour 100 000 vaccinés, mais les expertises postérieures n’ont pas établi de relation, et il apparut que le nombre des cas de SGB chez les vaccinés (517) correspondait à ce qui était attendu sans vaccination (513).

En France, 1 500 personnes environ sont touchées chaque année par la maladie de Guillain-Barré, soit quatre par jour. Il n’est donc pas étonnant que parmi les malades quelques uns aient été récemment vaccinés. Une étude française a estimé l’incidence à quatre à sept cas pour 100.000 sujets atteints de grippe confirmée. Bien d’autres causes infectieuses sont connues aussi pour engendrer un SGB : la rougeole, le tétanos, la mononucléose infectieuse, les infections à campylobacter. Une étude conduite aux Etats-Unis sur deux périodes de grippe saisonnière a mis en évidence un risque très faible d’environ un cas pour 1 million de vaccinés. Ces résultats montrent que le risque probable de syndrome de Guillain-Barré découlant de la grippe est très supérieur au risque, non certain, attendu après vaccination contre la grippe saisonnière. Les données anglaises récemment publiées vont dans le même sens par une surveillance de 1990 à 2005 : l’incidence relative du SGB est de 0,76 dans les 90 jours après vaccination anti-grippale, de 7,35 dans les 90 jours suivant un syndrome grippal et de 16,6 dans les 30 jours suivant un syndrome grippal (2).On peut conclure, selon le récent rapport de l’AFSSAPS, que le risque d’observer un syndrome de Guillain-Barré après une grippe naturelle est 5-7 fois supérieur à celui observé après vaccination grippe saisonnière (3). Il faut rappeler que la grippe saisonnière donne des complications sévères aux âges extrêmes de la vie : chez le nourrisson de moins d’un an pour qui le risque de décès est multiplié par 10 par rapport aux enfants de 5-9 ans et chez les sujets âgés de plus de 65 ans. En France la surveillance de la grippe chez les patients de 75 ans et plus montrent une nette diminution de des taux de décès : de 20 à 30/100000 habitants avant la généralisation de la vaccination gratuite contre moins de 5/100000 actuellement.

Références :
(1) Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2009. MMWR. 2009 ;58 RR8
(2) Stowe J, Andrews N, Wise L, Miler E. Investigation of the temporal association of Guillain Barré syndrome with influenza vaccine and influenza like illness using the united kingdom general practice research database. Am J Epidemiol.2009 ;169 :382-8).
(3) AFSSAPS Le syndrome de Guillain Barré. Octobre 2009. www.afssaps.fr

Le vaccin H1N1 a-t-il été préparé dans l’urgence ?

La pandémie

Une pandémie de grippe survient lorsqu’un nouveau virus de la grippe est capable de passer d’un individu à l’autre très rapidement, en l’absence d’immunité contre cette souche, l’ensemble des personnes dans le monde étant naïves vis à vis du virus nouveau. Contrairement à la grippe saisonnière la pandémie atteint plutôt les sujets jeunes, car les sujets plus âgés peuvent posséder quelques anticorps anciens, témoins d’une pandémie antérieure. La grippe pandémique procède par vagues successives avant de s‘éteindre en 2 à 4 ans.

Quelles exigences pour un vaccin pandémique ?

La connaissance moderne des vaccins de la grippe autorise à penser que sur le plan de l’efficacité et de la tolérance on se trouve dans les conditions usuelles de fabrication des vaccins annuels de la grippe saisonnière.
Par contre deux contraintes sont très spécifiques :
- Obtenir une immunogénicité renforcée de ce type de vaccin : comme il s’agit d’une grippe pandémique les anticorps de la population générale ne sont pas présents. Il faut donc un niveau suffisant d’anticorps protecteurs ; dans la grippe saisonnière une partie des anticorps des personnes est souvent en partie présente vis-à-vis de la souche saisonnière de l’année.
- Obtenir une protection plus prolongée : la protection n’excède pas 6 mois pour les vaccins de la grippe saisonnière. La grippe pandémique oblige à prévoir une protection plus longue en raison des vagues successives qui surviennent.

Le vaccin est inconnu.

Personne ne connaît le virus qui sera responsable d’une pandémie si bien qu’aucun vaccin efficace ne peut être préparé longtemps à l’avance. En outre, c’est la première pandémie qui fait l’objet d’une prévention vaccinale. On a donc essayé de prévoir ce vaccin et l’on pensait depuis quelques années que la grippe aviaire AH5N1 pourrait être la cause de la prochaine pandémie. Tenant compte de cela les laboratoires et l’industrie avaient travaillé ces vaccins nouveaux.

Une répétition sur H5N1 faite depuis longtemps

Surtout, des recommandations très précises avaient été faites par les grandes agences, FDA (Food and Drug Administration aux USA) et EMEA (European Medicines Agency), pour favoriser une obtention rapide de ces vaccins si la pandémie éclatait. Un vaccin prototype (Mock-up) devait comporter les études suivantes : protection pour l’animal, 3 critères d’immunogénicité classiques précis, des données de tolérance détectant un effet indésirable de survenue de 1/100. Ainsi plusieurs vaccins eurent une AMM (Autorisation de mise sur le marché) après plusieurs années de travail. En cas de pandémie déclarée officiellement par l’OMS (phase 6), une procédure accélérée d’AMM du nouveau vaccin contenant des antigènes du nouveau virus était mise en route. Il fallait faire alors une simple variation, sur la seule base des données portant sur la qualité du vaccin contenant la nouvelle souche ; les données cliniques pouvaient être fournies dans un temps ultérieur. En 2007 et 2008 quatre vaccins prototypes H5N1 obtinrent une AMM, mais les essais avaient porté sur des adultes avec des centaines de personnes étudiées pour chaque vaccin. Dès ces études il était apparu que la réponse immunitaire de protection n’était pas suffisante pour les vaccins fragmentés et qu’il serait nécessaire de faire deux doses de vaccin et/ou d’utiliser des adjuvants.

Un nouveau virus : peu de temps pour réagir

En mai 2009 il a fallu fabriquer rapidement des vaccins avec la souche pandémique isolée en Californie, en appliquant les règles prévues auparavant Ces vaccins sont fabriqués de la même façon que ceux de la grippe saisonnière : cultivés sur œufs (Pandemrix, Focetria, Panenza) ou sur culture cellulaire(Celvapan). La fabrication est longue, trois mois environ. Ils ont obtenu leurs AMM accélérées successivement en septembre et octobre 2009. Pour les enfants les premiers essais ont pu être obtenus en octobre. Les études de tolérance et de sécurité sont menées parallèlement à la mise en place de la vaccination, ce qui explique que les procédures de pharmacovigilance soient assez lourdes pour chaque personne vaccinée. Les résultats de phase III parviennent actuellement et expliquent certaines modifications de la stratégie vaccinale liées à des données apparaissant petit à petit.

En conclusion, les vaccins ont été préparés dans l’urgence : oui, mais la préparation de la fabrication d’un vaccin pandémique était connue et avait l’aval des Agences après des années de travaux. L’urgence est la protection de la population contre les formes graves ou mortelles. On a donc tablé sur la qualité des vaccins et la rigueur de leur surveillance, en appréciant la balance bénéfice-risque.

Les femmes, enceintes population à risque ?

Les femmes enceintes sont particulièrement exposées aux complications dues au virus grippal grippe H1N1. Il est tout fait justifié de les placer en première ligne des personnes à vacciner durant les 2e et 3e trimestres de la grossesse.

Toutes les instances sont d’accord pour recommander le vaccin. La réalité clinique est bien connue car l’immunité est altérée au cours de la grossesse et une grippe pandémique peut provoquer une forme sévère et/ou un avortement.

Il n’y a pas encore de données chiffrées globales mais des publications partielles tout à fait éloquentes. Aux États-Unis entre avril et juin 2009 pour 272 patients hospitalisés pour grippe H1N1 9 % étaient des femmes enceintes et 6 décès furent à déplorer. Ces jeunes femmes avaient toutes des pneumonies grippales sévères et sont décédées d’insuffisance respiratoire grave sous ventilation assistée (1). Les effectifs sont obligatoirement faibles car chaque pays collecte les cas depuis peu de mois. Les pays occidentaux vaccinent attentivement les femmes enceintes et il faut espérer que les chiffres de décès ne seront pas plus élevés dans les mois à venir.

Référence :
(1) Jain S, Kamimoto L, Bramley A, et al. « Hospitalized Patients with 2009 H1N1Influenza in the United States », April-June 2009. N Engl J Med. 2009 ; 361 : 1935-44.

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Rumeurs et désinformations, comment en est-on arrivé là ?

Internet et les anti-vaccins

Les sites anti-vaccinaux sur Internet ne se comptent plus. Certains sont issus de la ligue des vaccinations, mais d’autres sont inconnus et déconcertants. En outre des blogs existent même sur des sites de conseils aux parents ou concernant les enfants. On y voit des échanges très critiques sur les vaccins. Il y a peu de réponses favorables et de rectifications sur ces blogs. Internet semble donc décupler la force des opposants à la vaccination.

Les médias

La télévision, la radio et les journaux généralistes sont de plus en plus concernés par les problèmes de santé, et les vaccins font partie des informations, sont l’objet d’enquêtes et de débats. Il y a de bonne émissions sur la santé, très rares, mais en général, on entend davantage les détracteurs des vaccins. Pour la grippe, les mêmes objections sont ressassées à longueur de journée sur la tolérance aux adjuvants. L’hépatite B revient régulièrement à la surface, malgré le consensus, les études, la prise de position du gouvernement en 2009, celles des sociétés savantes et de l’Académie de médecine. Sur les plateaux, les personnes compétentes sur les vaccins sont en général isolées et confrontées à plusieurs détracteurs qui n’hésitent pas à jeter la suspicion lorsque l’on aborde les relations avec l’industrie.

La France pays de tradition vaccinale et antivaccinale

La marque de Pasteur et de ses élèves a longtemps bercé les pouvoirs, pensant que la population française adhérait à tous les projets vaccinaux qui prolongeaient l’ère pastorienne. En fait dès les premières actions de vaccination de masse contre la variole, les anti-vaccinaux se sont fortement manifestés, puis se sont dotés d’un réseau de communication et de publication (par exemple le journal L’impatient).

Mais ces personnes, qui appartiennent à des mouvements idéologiques, ne représentaient, au début du 20e siècle, qu’un faible pourcentage, refusant tout vaccin. L’obligation vaccinale était souvent contournée avec de faux certificats de contre-indication.

Attitudes contestataire, consumériste et sécuritaires

Peu à peu, d’autres secteurs de la population se sont joints au noyau des anti-vaccinaux. De façon plus précise, on a pu évaluer les raisons de la mauvaise couverture vaccinale contre la rougeole en surveillant dès 1990 les campagnes de vaccination ROR, grâce aux réseaux des observatoires de santé. Des enquêtes furent menées plusieurs années de suite pour comprendre la raison de la moins bonne couverture vaccinale de certains départements français. Dans une large enquête en 1994, on distinguait quatre types de mères non vaccinantes : les « écologistes rebelles » qui recherchent une médecine alternative, les « consuméristes » qui revendiquent de choisir librement leur vaccin, les « empiristes » qui évaluent avec leur médecin le rapport risque-bénéfice, et les « dépendantes » qui font entièrement confiance au médecin, même s’il ne vaccine pas, et demandent à être rassurées. Cette enquête, répétée à plusieurs reprises, a montré la réalité de ces profils différents chez les parents refusant les vaccinations « systématiques ».

Les médecins : un défaut d’enseignement, de connaissances.

Les enquêtes précédentes ont aussi permis de discerner des attitudes différentes parmi les médecins, en général assez parallèles à celles des parents. Les mères aimant les médecines alternatives ont des médecins homéopathes exclusifs. Les mères « consuméristes » ont plutôt des médecins pratiquant la médecine homéopathique conjointement à la médecine officielle. On constate cependant que la demande d’information sur les vaccins est croissante et qu’il existe certainement des occasions manquées de vacciner, parce que les médecins expliquent peu. Ils sont en effet mal à l’aise si leur formation sur les maladies infectieuses et la vaccinologie est insuffisante. Or, depuis près de 30 ans dans les facultés de médecine françaises, l’enseignement de ces pathologies a été réduit, et celle des vaccins ramenée à sa plus simple expression. Il était courant de dire que ces maladies étaient en voie de disparition après la victoire des antibiotiques et de quelques vaccins. Le corps médical français a très mal suivi l’essor de la vaccination, contrairement à des pays voisins : Grande-Bretagne, Scandinavie, Italie ou Espagne. Les autorités de santé ont été aussi très timides, laissant les experts très isolés.

L’industrie a occupé la place vide pour l’enseignement et la formation médicale continue des médecins, ce qui a altéré l’image du vaccin.

La virulence antivaccinale

Parallèlement à la désaffection pour les maladies infectieuses, l’immunologie s’est développée de façon exponentielle. Si elle est à la source des magnifiques progrès diagnostiques et thérapeutiques (greffes, anti-inflammatoires modernes, compréhension du cancer, etc.), elle a cependant laissé de grands doutes sur la compréhension de l’inflammation et des maladies auto-immunes. Les anti-vaccinaux, mais aussi le public moderne, s’empare d’arguments vaguement immunologiques pour exprimer sa peur des agressions extérieures au corps.

La société sécuritaire augmentant, tout vaccin est source d’inquiétudes, tant pour son innocuité que pour les sombres desseins financiers de l’industrie pharmaceutique. Le principe de précaution mal interprété est invoqué à tout moment et paralyse donc la progression des vaccins modernes. Les termes utilisés contre les vaccins de la grippe pour affoler la population et dénoncer des scandales sont parfois étonnants. Les autorités de santé n’y font rien, par peur d’accentuer la suspicion. Certains experts auprès des tribunaux publient même des pamphlets anti-vaccinaux et sont les premiers conviés à la télévision pour les débats sur tel ou tel vaccin.

Y a-t-il un espoir ?

On peut douter d’une amélioration rapide dans une société qui met en doute les connaissances et la science. Cependant lorsqu’une maladie fait peur, le public réclame un vaccin. Les méningites de l’enfant ont pu régresser grâce aux vaccins, car les parents avaient peur, à juste titre. En Grande-Bretagne, ils ont réclamé le vaccin méningocoque C qui est généralisé pour tous les enfants et adolescents, de même qu’en Espagne. En Normandie, la gravité de la méningite à méningocoque B incite les parents à faire vacciner leurs enfants dans cette région par un vaccin très spécifique.

Inversement, des maladies banales comme la rougeole ou la rubéole ne suscitent pas une demande de vaccination. Les anti-vaccinaux portent une lourde responsabilité en laissant s’instaurer une mauvaise couverture vaccinale : le décès par encéphalite de la rougeole d’une fillette de 12 ans, non vaccinée, en janvier 2009 en Savoie, n’a suscité aucun émoi dans les médias, ni chez les responsables de santé publique.

La meilleure parade viendra des médecins qui sont proches du public et seront formés pour fournir des réponses valables. Une formation est nécessaire, en faculté d’abord, par les DIU (diplômes interuniversitaires) de vaccinologie, et par le réseau d’information sur les vaccins Infovac France sur Internet. Peu à peu, les jeunes générations auront une meilleure vision de l’épidémiologie et des objectifs de la vaccination. Ils pourront mieux apprécier et faire connaître la notion de bénéfice-risque, si absente des discours véhéments de ces dernières semaines.

D’autres solutions peuvent être développées, tant au niveau de l’éducation des jeunes que des rapports avec les médias.

Mis en ligne le 9 janvier 2010
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