Jacques Benveniste et la mémoire de l’eau : quelques souvenirs personnels

par Alain de Weck - Texte intégral (introduction et conclusion p. 51 de SPS n° 286)

La mémoire de l’eau et son principal protagoniste Jacques Benveniste ont été l’objet d’une des polémiques scientifiques les plus médiatisées de la fin du XXe siècle. Alors que pour beaucoup, il s’agit de « la plus grande arnaque scientifique des temps modernes »1 qui est désormais enterrée de même que son auteur, il s’agit encore pour d’autres d’une découverte scientifique peut-être révolutionnaire et Jacques Benveniste restera un génie méconnu et vilipendé2. La controverse vient de resurgir dans les médias et sur Internet3, particulièrement à la suite de certaines déclarations assez étranges de notre plus récent prix Nobel de médecine français Luc Montagnier4.

Je me suis abstenu depuis 20 ans d’apporter toute contribution à cette polémique et de raconter ou publier quelques souvenirs très personnels qui m’ont lié à Jacques Benveniste au début de sa carrière ainsi qu’au début de ce qui est devenu par la suite « l’affaire Benveniste ». Il me semblait inutile de venir hurler avec les loups ou, comme certains l’auraient interprété, d’aller cracher sur la tombe de quelqu’un pour lequel j’ai gardé une sympathie instinctive. Toutefois, au vu des multiples affirmations médiatiques souvent faussées ou un peu unilatérales qui enflent et se perpétuent, il me semble nécessaire à la vérité historique d’apporter un complément modeste aux réminiscences personnelles d’un collaborateur très proche, Francis Beauvais5 qui vient de rapporter en détail son expérience dans un livre dont je recommande la lecture.

Jacques Benveniste sur la scène internationale : 1973-1989

J’ai rencontré pour la première fois Jacques Benveniste lors d’une réunion d’allergologie à Paris en automne 1973. À l’époque, je venais de créer à Berne le premier Institut d’Immunologie Clinique universitaire de Suisse ; on m’avait appelé à occuper la première chaire d’immunologie d’Allemagne à Munich et je venais de recevoir le prix Robert Koch, un des plus prestigieux prix scientifiques de la République Fédérale d’Allemagne6. Sur le plan international aussi, j’avais le vent en poupe : premier Secrétaire général de l’Union Internationale des Sociétés d’Immunologie. membre du Comité de l’Association Internationale d’Allergologie et Immunologie Clinique, Secrétaire du CIA (Collège International des Allergologues), j’avais en main beaucoup de fils permettant d’exercer une influence, particulièrement sur les publications et le programme des réunions professionnelles internationales.

Jacques, de sept ans mon cadet, venait de rentrer des États-Unis, où il avait fait dans le groupe de recherche bien connu de Charles Cochrane à la Scripps Clinic en Californie la découverte d’un nouveau médiateur de l’inflammation dénommé PAF puis PAF-acether (Platelet Activating Factor)7. Jacques était plein d’enthousiasme, d’une intelligence étincelante, brillant orateur, avec un sourire illuminant une belle gueule de gavroche et une pointe de gouaille qui passait à l’époque très bien. Nous avons tout de suite sympathisé. Nous nous intéressions aux mêmes sujets : les mécanismes de la réaction allergique, le rôle des basophiles, les médiateurs de l’inflammation. Nous apparaissions aussi tous deux comme les jeunes porte-drapeaux d’une recherche scientifique européenne dynamique, exemplaires cependant encore assez rares dans un environnement très dominé par la recherche américaine et britannique. En France, la recherche immunologique était à l’époque essentiellement sous l’influence d’André Capron à Lille, Jean Dausset (prix Nobel 1980), Jacques Oudin, Jean-François Bach et Maxime Seligmann à Paris. En allergologie, les ténors étaient Jacques Charpin à Marseille, François-Bernard Michel à Montpellier et les groupes de Jean Dry / Francisque Leynadier et Bernard David à Paris. Jacques promettait à l’époque de devenir rapidement un digne successeur de ses aînés.

C’est pourquoi je fis beaucoup, dans la mesure de mes moyens, pour faciliter sa carrière internationale et fis inviter Jacques comme orateur principal à bon nombre de congrès internationaux tels que les congrès internationaux d’allergologie à Buenos Aires en 1976 et à Jérusalem en 1979, d’immunologie à Sydney en 1977 et à Paris en 1980. Je le fis élire en 1978 comme membre dans le CIA (Collège International des Allergolgues), un cercle assez fermé de chercheurs, dont on ne devient membre que par élection. Ce patronage n’alla pas toujours sans quelques résistances, car Jacques déjà à l’époque avait une langue plutôt agile et une manière de ruer dans les brancards qui n’était pas sans froisser quelques cheveux blancs. Moi-même, cela ne me gênait pas beaucoup, ayant toujours apprécié les originaux (en anglais les « mavericks ») pourvu qu’ils aient de la substance. Je me souviens d’un incident lors de la discussion d’une conférence de Frank Austen, un des leaders de la recherche américaine de Harvard, lors de la réunion du CIA à La Nouvelle-Orléans en 1976. Jacques l’avait apostrophé : « Frank, pourquoi ne citez vous jamais mes travaux ? » « Parce que je n’y crois pas ! » avait répondu sèchement Frank Austen. Déjà … !

Dès cette époque, Jacques commença à acquérir dans nos cercles professionnels une réputation de jeune flambeur un peu agressif, jouant au persécuté et toujours prêt à pourfendre tout scientifique d’origine anglo-saxonne. Il faut avouer que ce complexe vis-à-vis des scientifiques britanniques et américains dans nos domaines n’était pas entièrement injustifié, car leur dominance était parfois étouffante. Elle se manifestait souvent par l’ignorance déclarée de tout ce qui se faisait ailleurs, que j’ai décrite sous le nom de « NIH syndrome » (Not Invented Here). Mais au contraire de Jacques, qui avait tôt pris la voie de la plainte ouverte ou de l’accusation publique, je choisis, comme bien d’autres collègues français, du reste, une voie plus subtile et diplomatique pour défendre la recherche européenne aux Etats-Unis. Pour moi-même, comme pour d’autres tels qu’André Capron et bien d’autres, la preuve fut bientôt faite qu’il est parfaitement possible comme francophone d’être reconnu et de se faire respecter au Etats-Unis8. Au cours des années 1980, Jacques s’enfonça malheureusement dans un isolationnisme toujours plus prononcé et un sentiment de persécution où les principaux chefs de file de l’époque, Frank Austen à Boston, Larry Lichtenstein á Baltimore et Barry Kay à Londres étaient devenus ses bêtes noires. Comme il me l’écrivait9 « (ces individus) abusent d’une réputation scientifique peu méritée, malgré des erreurs scientifiques majeures, pour achever une domination basée sur l’intrigue politique » (sic !). Ce complexe reflétait peut-être aussi un peu le climat d’anti-américanisme latent qui a souvent prévalu en France ces dernières 30 années.

Quoi qu’il en soit, Jacques, dès le début des années 1980, commença à se marginaliser. Je me souviens particulièrement d’une lettre incendiaire adressée à l’affable Jack Pepys, président du Congrès International d’Allergologie de Londres 1982, où Jacques n’avait pas reçu la place d’honneur qu’il estimait lui être due. Je n’avais pas vu jusque-là de lettre aussi émotionnelle de la part d’un scientifique sain d’esprit. Comme en témoigne la nombreuse correspondance avec ses collègues français étalée dans le livre de Francis Beauvais, on n’allait pas en rester là. À diverses réunions du CIA (Constance, 1980, Göteborg 1986), les présentations de Jacques contenaient davantage de diatribes contre l’établissement scientifique anglo-saxon que de résultats originaux personnels. Au Congrès Européen d’Immunologie de Budapest de 1986, Jacques, invité comme orateur principal, utilisa le plus clair de son temps de parole à une diatribe politico-scientifique opposant la science française, c’est-à-dire lui-même, au reste du monde. Je n’avais encore jamais vu quelque chose de pareillement incongru dans une réunion scientifique.

J’avais appris ma leçon. Lorsqu’en automne 1987, je préparais avec Jacques Charpin le programme du Congrès International d’Allergologie de Montreux (octobre 1988), nous décidâmes de ne pas inviter Jacques à une conférence plénière du matin, mais seulement à une conférence parallèle dans un atelier de l’après-midi. Il s’ensuivit une réaction furieuse et une lettre d’anthologie de 3 pages (18.12.1987)10, suivie les semaines suivantes par le plus extraordinaire échange de correspondance auquel j’aie pris part en 50 ans de vie professionnelle. D’autres, comme James Maddox, l’éditeur de Nature et Philippe Lazar, président de l’INSERM, ont apparemment fait plus tard la même expérience11. En relisant ces lettres 20 ans plus tard, je suis partagé entre hilarité et tristesse : elles reflètent bien mon agacement un peu désabusé et le complexe de persécution de Jacques.

Ces lettres reflètent aussi autre chose : la très haute opinion que se faisait Jacques de sa supériorité intellectuelle et scientifique sur la plupart de ses collègues, particulièrement s’ils avaient le malheur d’être de langue anglaise. Certes, la modestie et l’humilité ne sont guère l’apanage des scientifiques, mais ils ont d’habitude le bon goût de faire semblant. Jacques n’a apparemment pas eu comme moi la chance de travailler avec quelqu’un dont il aurait du reconnaître la supériorité intellectuelle, ce qui prévient pour le reste de votre existence le syndrome de la tête gonflée. Jacques n’avait pas d’hésitations à écrire à propos de son groupe12 : » un des groupes européens les plus puissants en recherche allergologique », « le groupe le plus puissant en France » « le groupe européen le plus important dans la recherche sur les médiateurs » « je suis le chef du groupe le plus novateur dans ce domaine au monde ». La réalité était plus nuancée. Certes, la découverte du PAF-acéther comme médiateur de l’inflammation13 était importante et les plus de 100 travaux publiés sur le sujet dans les vingt années suivantes onten1 établi à juste titre une réputation scientifique de très haut niveau. De là à le déclarer « nobélisable », comme l’a souvent fait la presse française (et lui-même), il y a un pas que je ne franchirais pas. Après tout, le PAF n’est qu’un médiateur parmi bien d’autres. Lors du 2ème Symposium sur les Lymphokines que j’avais organisé en Suisse en 197914, nous en avions recensé plus d’une centaine, dont beaucoup se sont avérés par la suite être des molécules identiques. Et ces dernières cinquante années. Il n’a été accordé qu’un seul prix Nobel pour la découverte de médiateurs (prostaglandines et leucotriènes, 1982, Bergmann, Samuelson et Vane). Cela n’enlève rien aux mérites de Jacques, mais les choses méritent d’être remises dans leur contexte.

Le seul côté franchement désagréable de la personnalité de Jacques était sa tendance à dénigrer ouvertement ses collègues, souvent dans un langage imagé et fleuri, qui faisait plus ou moins bien passer la pilule. Pour lui15, beaucoup n’étaient « scientifiquement que de petits garçons », « des cloportes », « de petits marquis propulsés pour faire croire au bon peuple que c’est encore de l’Ouest que vient la solution ». Le collaborateur de Barry Kay auquel nous avions confié la conférence plénière sur les médiateurs au Congrès de Montreux 1988 était « un adolescent ayant pour unique qualification d’être britannique et d’avoir fait, à l’âge de quatre ans, le tour du Brompton Hospital à bicyclette » ( !). Curieusement, j’eus longtemps la distinction d’être épargné par ses diatribes : le 9 février 1988, il m’écrivit encore : « Malgré notre différend, je continue à vous considérer comme un bon scientifique… » (Merci bien !).

Jacques se plaignait que ses malheurs viennent de sa « faiblesse en marketing scientifique ». Je lui répondis16 que « sa conception du marketing semblait se limiter à un complexe de persécution qui vous fait voir la majorité de vos collègues comme des êtres maléfiques ou des imbéciles à l’esprit obtus. Comme disait Sartre : « l’enfer c’est les autres ». Je finis par lui adresser une lettre au ton amical mais regrettant de le voir en quelque sorte gaspiller ses talents. Un peu agacé, je lui écrivis « qu’il me faisait penser au petit garçon mal élevé qui s’en va pisser dans le chapeau de la maîtresse de maison qui l’a invité ». Il le prit très mal et cela consomma la rupture, au printemps 1988. Depuis lors, je n’eus plus jamais de contact direct avec Jacques ni d’occasions de le rencontrer, car il évita pratiquement, après l’affaire de Nature la même année, toute apparition dans les congrès internationaux d’allergologie ou d’immunologie. Il démissionna également du CIA de sa propre initiative, en fait le seul membre de ce club de prestige à avoir jamais démissionné !

Pourquoi raconter ces vieilles histoires et remuer les cendres ? Je ne voudrais pas être mal compris. Jacques était une personnalité attachante, pleine de charme, d’originalité, de fantaisie, d’intelligence, au verbe facile et imagé. Ce n’est pas pour rien qu’il a attiré beaucoup de jeunes collaborateurs, dont plusieurs sont devenus des disciples qui lui sont restés fidèles. Mais il avait aussi quelques traits de caractère pénibles à assumer et qui ont été la principale cause de sa fin de carrière plus que difficile. Et sa « perte » ne vient pas seulement de l’affaire de Nature, comme il est constamment raconté. Jacques n’était pas la chèvre de Monsieur Seguin, l’agneau du sacrifice, naïf et innocent, qui fut immolé par les grands méchants loups des communautés scientifiques anglo-saxonnes et françaises. L’agneau avait des dents acérées et il s’était déjà largement marginalisé lui-même. Bien avant l’épisode de Nature et « l’affaire Benveniste », il y avait eu de nombreuses répétitions générales et le décor de la tragédie grecque qui allait suivre était déjà planté.

Dégranulation des basophiles et diagnostic des allergies

Le test de dégranulation des basophiles humains repose sur l’activation des basophiles par allergènes ou anticorps anti-IgE (activation IgE-dépendante) ou par divers agents chimiques, par exemples peptides (fMLP) ou composants du complément (activation non-IgE dépendante. L’activation peut être détectée et quantifié par divers critères : la perte de granules colorables, la libération de divers médiateurs (histamine, leucotriènes) ou l’apparition sur la membrane cellulaire de marqueurs d’activation (CD63, CD 203c) détectés par immunofluorescence17.

À la fin des années 1970, les seuls tests á disposition étaient le test de dégranulation (HBDT) par comptage visuel des basophiles au microscope et le test de libération d’histamine. Le test de dégranulation des basophiles n’a pas été découvert ni développé par Benveniste, comme parfois affirmé18. En fait, le test a été pratiqué pour la première fois dans le diagnostic des allergies en 1962 et se dénommait alors test de Shelley19. En France, Benveniste fur le promoteur pour le diagnostic des allergies IgE-dépendantes d’un test basé sur la coloration des granules au bleu de toluidine20 mais d’autres versions furent établies à la même époque, utilisant le bleu d’alcian21 ou incorporant une étape d’enrichissement de leucocytes permettant de compter un nombre bien plus élevé de basophiles que la version Benveniste22. Ces tests connurent à l’époque diverses versions commerciales, l’une propagée par la société Yris dépendante de Benveniste, une autre sous le nom de BASOKIT par la Société Stallergènes sous mon ami Bernard Guérin. Il vint s’y ajouter ALLERGOLAM, commercialisé par l’Institut Pasteur et dérivé essentiellement de la technique utilisée par le groupe de Leynadier et Dry. Ces derniers avaient non seulement acquis une grande expérience clinique dans le diagnostic des maladies allergiques23 et parasitaires24, ils avaient également développé un comptage à la machine par analyse d’image qui permettait d’éviter les aléas subjectifs du comptage au microscope25. En fait, de l’avis de beaucoup qui les avaient comparé, le « test Leynadier » était nettement plus fiable que le « test Benveniste »26. Ce qui n’a pas empêché ce dernier, averti par un journaliste que Leynadier ne pouvait reproduire ses expériences, de répliquer de manière fleurie : « Lui demander de répéter mes expériences ? C’est comme si l’on proposait à un expert en feux d’artifice de lancer la fusée Ariane ! »27.

Dans les mains de Jacques, le test de dégranulation semblait donner des résultats intéressants dans le diagnostic de diverses allergies, particulièrement d’allergies médicamenteuses, telles que l’allergie à la pénicilline28. Je devais donc m’y intéresser, ayant travaillé sur l’allergie à la pénicilline pendant plus de 20 ans29 et notre groupe de Berne ayant développé plusieurs tests tels que des tests cutanés avec des réactifs spéciaux, la détection d’anticorps IgE anti-pénicilline et les tests de prolifération lymphocytaires spécifiques. Nous avions aussi constitué une banque de donneurs de sang allergiques à la pénicilline, ce qui rendait la validation de tout nouveau test diagnostique facile et efficace.

Je m’adressai donc à Jacques et lui rendis visite dans son laboratoire de Clamart en automne 1981. Je fus très amicalement et ouvertement reçu mais fus quelque peu étonné par la légèreté avec laquelle le test était pratiqué et interprété. Dans ce test dit de « dégranulation », les granules du basophile contenant histamine et héparine sont colorés en rouge par le bleu de toluidine (phénomène de métachromasie) alors que le fond de la cellule reste coloré en bleu. Si les basophiles sont activés et que les granules en sortent, libérant leur histamine, comme c’est le cas dans une réaction allergique, les granules rouges disparaissent et les basophiles restants dégranulés apparaissent bleus. Le test est donc basé sur le comptage au microscope des basophiles dégranulés ou non. Il est assez pénible, nécessitant environ 5-7 minutes pour compter un maximum de 40-50 basophiles non dégranulés dans un échantillon de contrôle non activé. Les contrôles étaient à l’époque comptés à double mais les échantillons présumés activés par différentes concentrations d’allergène en simple. De plus, en voyant les protocoles de résultats, qui me furent montrés très ouvertement, il me sembla rencontrer une interprétation plutôt optimiste. Il y avait de toutes façons une très grande variation dans les contrôles mais un résultat était déjà considéré comme positif si les basophiles dégranulés (sans points rouges) atteignaient 20–25 % des contrôles. J’eus aussi quelques doutes à propos de la statistique d’un tel test mais n’eus pas le temps ni l’occasion de vérifier. Mais des doutes avaient surgi dans mon esprit. Ce n’est pas sans un certain amusement que je lus quelques années plus tard la description de la visite par John Maddox de Nature et son équipe au laboratoire de Jacques30. Ils décrivirent un peu la même impression de légèreté statistique et d’optimisme d’interprétation qui m’avaient frappé sept ans plus tôt. En fait, j’étais plutôt étonné : la rigueur scientifique qui semblait accompagner les travaux du groupe sur le PAF-acether ne semblait pas de mise dans les travaux sur les basophiles. Je suggérai donc à Jacques de vérifier les résultats du test de dégranulation sur notre groupe de patients allergiques à la pénicilline, avec l’aide d’une technicienne de son laboratoire que nous inviterions à Berne.

Une jeune technicienne du laboratoire de Clamart nous rendit donc visite pour environ une semaine en novembre 1981. On lui remis à l’aveugle des échantillons sanguins de 10 patients allergiques à la pénicilline que nous connaissions bien, pour faire partie de notre banque de donneurs. Ils avaient montré préalablement des tests in vitro positifs (IgE spécifiques, culture lymphocytaire) et les tests furent répétés à cette occasion. En outre, 6 patients non allergiques et négatifs dans nos tests furent testés comme contrôles. Au bout de la semaine, la jeune dame présenta ses résultats des tests de dégranulation des basophiles et nous ouvrîmes le code. Les résultats étaient catastrophiques : seuls environ 50 % des patients allergiques étaient positifs, d’après ses calculs, mais également 50 % des contrôles ! Le tout ne semblait guère mieux que l’effet du hasard.

Je fis part de ces résultats négatifs à Jacques et fis abstraction désormais du test de dégranulation de Benveniste comme test diagnostique de routine. Je n’ai jamais non plus publié ces résultats négatifs : il n’existe pas de « Journal of Negative Results ». Cette mauvaise expérience a été apparemment partagée par d’autres. Déjà au milieu des années 1980, l’enthousiasme pour ce test en diagnostic clinique de l’allergie s’était considérablement refroidi et le test BAOKIT du Laboratoire des Stallergènes fur retiré du marché en 1983. Le test ALLERGOLAM, par contre, basé sur la technologie développée par le groupe Leynadier et commercialisé par l’Institut Pasteur. a connu un meilleur sort, faisant l’objet de plusieurs études comparatives, notamment en Allemagne et au Japon, et persistant sur le marché jusque vers la fin des années 198031.

Dégranulation des basophiles et mémoire de l’eau

Ma première rencontre avec la « mémoire de l’eau » eut lieu en juin 1986, lors des Journées d’Allergologie de Marseille, traditionnellement organisées par mon ami Jacques Charpin. À la fin d’un exposé classique sur le Paf-acether, Jacques Benveniste présenta une expérience selon laquelle de très hautes dilutions d’anticorps anti-IgE restaient capables de faire dégranuler les basophiles, de manière apparemment rythmique et périodique. (Fig. 1). Il présenta ce résultat plutôt étrange sur un mode léger et humoristique, bien loin du caractère émotionnel qu’il a pris par la suite. Il n’était pas non plus question de la mémoire de l’eau. À la fin de la séance, je m’approchai de Jacques et lui dit : « Ce que tu nous a montré avec les dilutions d’IgE et les basophiles est surement un artéfact. Il faudrait en trouver la cause avant de répandre de tels bruits dans la nature ». Il me répondit : « On verra bien… ».

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Fig.1. Dégranulation périodique avec hautes dilutions ant-IgE (F. Beauvais Fig 3.7)

Je n’entendis plus parler de cette histoire jusqu’à l’hiver 1987/1988 où je fus contacté par Jean Sainte-Laudy, un expert français bien connu de l’activation des basophiles et qui avait travaillé de temps à autre en collaboration avec Jacques32
Sainte-Laudy avait entendu parler de la méthode de comptage des basophiles à la machine33, que nous avions développée quelques années plus tôt avec une machine dénommée cytographe, l’ancêtre de nos cytomètres de flux modernes. La gros avantage de notre technique, où les granules du basophile étaient colorés au bleu d’alcian, était de permettre un comptage objectif de 500-700 basophiles par échantillon, au lieu de 50–100 avec la méthode de comptage microscopique subjective de Benveniste, Jean Sainte-Laudy me demanda donc si je serais intéressé à ce qu’il vienne quelque temps à Berne pour effectuer des expériences en parallèle avec sa technique microscopique et la nôtre. J’étais tout à fait d’accord et il vint donc à Berne pour quelques jours en janvier ou février 1988 avec un jeune collègue dont le nom m’échappe. Il fut procédé alors à une série de 4 ou 5 expériences avec autant de donneurs de sang. Leur but était de déterminer la dégranulation des basophiles par de faibles (contrôle positif) et hautes dilutions d’anti-IgE. Les hautes dilutions furent préparées lege artis sous la supervision de Jean Sainte-Laudy et ensuite codées par mon collaborateur Clemens Dahinden, dans des conditions excluant toute tricherie. Parmi les solutions codées, plusieurs se trouvaient, à l’insu de tout le monde, en double ou triple. Les solutions d’anti-IgE furent par la suite ajoutées aux cellules sanguines et analysées en parallèle, soit au microscope par Jean Sainte-Laudy et son assistant, soit au cytomètre par notre expert en la matière. Au bout de quelques jours, nous nous réunîmes tous dans mon bureau et ouvrîmes le code. Les résultats étaient catastrophiques. Certes, les contrôles positifs avec faibles dilutions d’anticorps anti-IgE montraient une dégranulation marquée, comme attendu. Mais les résultats obtenus avec les hautes dilutions d¡anti-IgE variaient considérablement d’un échantillon à l’autre. Ces variations étaient particulièrement prononcées en cas d’examen microscopique, un peu moins lorsque les comptages étaient faits à la machine. Je n’ai malheureusement pas gardé les protocoles de ces expériences mais ma mémoire à leur sujet est encore vivace. Mis en courbes graphiques, ces expériences ressemblaient comme deux gouttes d’eau aux courbes sauvages de la fameuse expérience de Nature (Fig. 2). C’est à cette occasion que me vint la notion et suspicion de « hasard organisé ». En effet, ce n’est qu’en organisant le hasard, c’est-à-dire en sélectionnant les résultats favorables, qu’il aurait été possible d’entrevoir un effet des hautes dilutions.

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Fig.2 Expérience « Nature » 7.7.1988- Echantillons comptés à double (a,b) par deux expérimentateurs (ED, FB), exprimés en nombre brut basophiles comptés (F. Beauvais, Vol. 1, Annexe 2). Noter l’extrême variabilité des résultats obtenus pour le même échantillon.

Jean Sainte-Laudy s’en fut donc, plutôt déçu et ne pouvant expliquer l’échec. Quant à moi, mes relations épistolaires avec Jacques étaient au plus mal (voir plus haut) et je ne jugeai pas nécessaire de publier ces résultats négatifs ni de lui en faire part. Jean Sainte-Laudy était alors indépendant de Benveniste et je ne suis pas certain que Jacques ait été au courant de sa visite. J’ignorais alors qu’un article majeur était en gestation et avait même été soumis à Nature plusieurs mois auparavant34. Je n’ai jamais eu ce projet d’article sous les yeux avant sa parution et ne fais donc pas partie du groupe d’experts qui l’avaient rejeté.

On peut spéculer que si nous avions présenté ou publié nos résultats négatifs quatre mois avant la publication de Nature, l’éditeur John Maddox, pris entre deux ans de récriminations incessantes de la part de Jacques, ses propres doutes et ceux des experts consultés, mais aussi la crainte d’être accusé de censure scientifique, aurait fini par s’en tenir à sa décision négative. L’article de Nature n’aurait pas paru et le monde se serait épargné une controverse fracassante. La controverse aurait surgi d’une autre manière, mais peut-être moins provocante. Nos résultats négatifs, avec ceux de l’équipe Leynadier35 étaient en fait les premiers, effectués en partie par un membre de l’équipe Benveniste, et contredisant les résultats présentés par Jacques. Au vu de la réputation de notre équipe et des ses travaux reconnus depuis plusieurs années sur les basophiles humains, notre opinion négative aurait certainement eu du poids. Mais il faut dire, comme la suite l’a bien montré, qu’il est toujours beaucoup plus difficile de convaincre avec des résultats négatifs qu’avec des résultats positifs. Le chercheur contredit aura toujours beau jeu de prétendre que l’on n’a pas utilisé exactement ses techniques, ce que Jacques ne s’est pas privé de faire. La plupart du temps, des résultats négatifs n’apportent guère de réputation ou d’avancement à leur auteur. Et s’il faut deux mois pour établir une expérience positive au premier abord, il en faudra six pour trouver la cause du ou des artéfacts. C’est la principale raison qui permet aux auto-illusionnistes et aux fraudeurs de continuer à vendre leur salade pendant si longtemps. Dans le cas particulier, je n’ai pas jugé bon d’intervenir ni de jeter de l’huile sur le feu.

C’est donc avec une certaine surprise que, comme le reste du monde scientifique, je vécus la publication de Nature36 et le cirque qui s’ensuivit37. Ces événements ont été abondamment décrits et commentés38 et je n’ai pas besoin d’y ajouter mon grain de sel.

Un point toutefois, la coopération de plusieurs co-auteurs étrangers qui auraient, aux dires répétés de Jacques et de ses disciples ultérieurs, confirmé les expériences de Clamart. En fait, si l’on analyse les faits connus et publiés de manière scientifique, plusieurs anomalies quant à ces prétendues confirmations apparaissent.

Dans une plaquette des Laboratoires Boiron, le principal promoteur des produits homéopathiques en France, Bernard Poitevin, médecin homéopathe et membre de l’équipe Benveniste, affirme que les expériences de Clamart ont été reproduites par 6 laboratoires dans 5 pays différents. En fait, les co-auteurs de l’article de Nature proviennent de 5 groupes différents : Clamart (Inserm U 200), Immunologie clinique (Hopìtal Kaplan, Rehovot, Israël), Médecine Interne (Université Turin, Italie) Anesthésiologie (Toronto) et Laboratoires Boiron (France).

La « confirmation » israélienne des expériences de Clamart a fait couler suffisamment d’encre pour que j’y revienne et a été décrite en détail par Francis Beauvais39. Les expériences publiées à ce sujet dans Nature ont été en fait effectuées en Israël par Elisabeth Davenas, l’expérimentatrice la plus « douée » de l’équipe Clamart. On ne saurait de bonne foi parler de confirmation indépendante. Selon M. Deckmann, un collaborateur de l’Institut Weizmann, qui a suivi de près les expériences réalisées en Israël, « les résultats israéliens ne constituent certainement pas une confirmation de la thèse de Benveniste »40. À relever également que les co-signataires israéliens de l’article de Nature n’étaient en aucun cas des spécialistes du basophile. Ils n’avaient jamais rien publié à leur sujet et n’ont jamais rien publié depuis. Judith Amara, qui a réalisé les expériences israéliennes et a du faire appel à Elisabeth Davenas « parce que ça ne marchait plus » était une pharmacienne et biologiste sans expérience des basophiles. Menachem Oberbaum est essentiellement un expert israélien de l’homéopathie.

Les co-signataires de Toronto (P.Fortner, B.Pomeranz) de l’article de Nature n’avaient également aucune expérience avec des basophiles humains : ils n’avaient rien publié à leur sujet et n’ont rien publié depuis. Leur activité principale était en fait des recherches sur acuponcture et médecines complémentaires. Leurs résultats, qualifiés de préliminaires, n’ont apparemment jamais vu le jour, même dans la description très fouillée de Francis Beauvais.

Quant au rôle de Jean Sainte-Laudy et des Laboratoires Boiron dans la genèse de l’article de Nature, consacré à la stimulation des basophiles par de hautes dilutions d’IgE, il semble plus obscur. Ces groupes s’étaient plutôt intéressés à l’inhibition de l’activation des basophiles par de hautes dilutions d’histamine et autres produits homéopathiques, un sujet sur lequel je reviendrai plus bas.

Un groupe, celui de Turin (A.Miadonna, A.Tedeschi), peut faire valoir une expérience approfondie et de nombreuses publications reconnues sur les basophiles. Curieusement, leur confirmation semble se limiter à six expériences brièvement mentionnées dans le récit de F. Beauvais41. Mais leur rapport n’a jamais été publié, ils semblent ne s’être jamais exprimés publiquement par la suite et Jacques ne semble pas avoir particulièrement mentionné ce soutien d’une équipe internationalement reconnue. En fait de confirmation, il y a mieux.

Les trois équipes de Rehovot, Toronto et Turin furent du reste invitées directement par John Maddox, l’éditeur de Nature42 à faire connaître leur point de vue et leur résultats aux lecteurs de Nature, mais aucune ne jugea bon de le faire. Si l’on est persuadé de quelque chose, on réagit différemment.

Une certaine incertitude règne aussi à propos des « confirmations de Marseille », une fois prétendue d’un groupe industriel (probablement Immunotech)43, une autre fois du laboratoire de l’Hôpital Sainte Marguerite (P. Veilleux, J. Charpiu)44. Là aussi. le silence radio ne parle guère pour une confirmation dont les protagonistes seraient convaincus.

Dans la période qui suivit la publication et l’enquête sur place de Nature, Jacques tenta de regagner une crédibilité en faisant « répéter inlassablement les mêmes expériences plus de 200 fois »45 et en s’adjoignant les services d’un épidémiologiste reconnu (Alfred. Spira, directeur de l’U292 INSERM) et de plusieurs huissiers et collègues témoignant du codage en double aveugle de certaines expériences. Mais, comme je le discute ci-dessous, il n’y eut guère d’expériences nouvelles destinées à rechercher des causes d’artéfacts possibles. Ces efforts de reproduction des résultats antérieurs avec de hautes dilutions d’anti-IgE aboutirent toutefois à une nouvelle publication d’abord intitulée « Basophil modulation by very dilute ligands : a reappraisal ». Ce manuscrit fut refusé par divers experts de Nature, puis de Science, non sans moult protestations de Jacques. Le manuscrit finit par être publié en France en 199146 avec Alfred Spira, non sans péripéties diverses. mais cette publication fut également critiquée et ne permit guère d’obtenir le but de crédibilisation recherché. Cette série d’expériences est décrite en détail dans le livre de Francis Beauvais47 et j’y reviendrai dans mon enquête critique ci-dessous. Mais même Francis Beauvais est frappé par « l’aspect chaotique des résultats ». Alfred Spira qui avait tout d’abord déclaré que « dans les conditions du labo de Clamart le phénomène existe »48 et « qu’il ne peut s’agir ni d’un artefact grossier ni d’une erreur de manipulation » quitte le champ de bataille quelques années plus tard en déclarant que « les résultats ne reproduisaient pas exactement ceux de 1988 mais une transmission d’informations persistait à hautes dilutions. Je reste persuadé qu’il y a un artéfact et que la procédure expérimentale a une faiblesse »49

Après la publication de l’article de Nature en juin 1988, je ne jugeai pas bon de me manifester par une quelconque intervention. J’avais gardé pour Jacques une sympathie initiale et regrettais les foudres qui lui tombaient dessus, mais qu’il avait en partie attiré lui-même. Par contre, je n’étais pas mécontent que, suite à nos altercations épistolaires de l’hiver 87/88, avant la « mémoire de l’eau », Jacques aie renoncé au Congrès International d’Allergologie de Montreux (octobre 1988). S’il était venu, congressistes et journalistes n’auraient parlé que de ça, au lieu de se concentrer sur des choses plus sérieuses.

Finalement, au printemps 1989, je fus contacté par mon ami et collègue André Capron50, président de la Commission Scientifique de l’INSERM, pour faire partie à titre d’expert étranger avec Henri Metzger d’un groupe d’experts mis sur pied pour évaluer le groupe U 200 de Jacques Benveniste. Je déclinai cette invitation, car au vu de notre récente correspondance, il aurait été trop facile pour Jacques de déclarer que l’INSERM avait pipé les dés, ce qu’il ne manqua pas de faire de toutes façons51. On prit donc à ma place Barry Kay, de Londres, pour Jacques une bête noire encore bien pire ; il n’avait pas gagné au change. Cet épisode fut en fait mon dernier contact direct avec Jacques et avec « l’affaire Benveniste », suivi d’un silence qui a duré près de 20 ans. Cela ne m’a pas empêché toutefois, comme bien d’autres, de suivre avec intérêt, souvent incrédulité, parfois agacement, la suite des aventures de Jacques.

Basophiles et hautes dilutions : l’ère post-Benveniste

S’il est plus que difficile sinon impossible de trouver pour l’effet d’activation de hautes dilutions d’anticorps anti-IgE sur les basophiles une confirmation indépendante et sans équivoque, il existe au moins trois publications explicites et bien structurées qui concluent à une absence d’effet des hautes dilutions52. Certes, Jacques et ses disciples n’ont pas manqué de trouver à ces travaux certaines failles et défauts d’exécution ou d’interprétation53. Chercher les poux parmi la paille et prétendre que le contradicteur n’a pas vraiment suivi la voie sacrée est l’argument habituel de ceux que l’on ne confirme pas. Le moins qu’on puisse dire est que le « phénomène de Clamart », s’il existe, n’est pas accessible au commun des mortels et n’est pas facilement reproductible. Ceci, comme nous en débattrons plus bas, est une caractéristique typique qui distingue souvent un artéfact d’un phénomène biologique réel.

En bref, l’objectivité critique conduit à la conviction que les résultats de Clamart sur l’activation des basophiles par de hautes dilutions d’anti-IgE n’ont en fait jamais été vraiment confirmés de manière convaincante et indépendante. Jacques peut bien avoir affirmé le contraire à de nombreuses reprises et s’être plaint amèrement de l’incrédulité ambiante54. Le mythe d’expériences reproduites à de nombreuses reprises mais rejetées par une communauté scientifique dogmatique et obtuse peut bien continuer à se perpétuer sur Internet55. Cela ne constitue en fait qu’une manifestation de plus de l’auto-illusion si fréquente dans ce dossier.

Si le protocole d’activation des basophiles par hautes dilutions d’anti-IgE peut être considéré comme plus ou moins enterré scientifiquement, l’évaluation des protocoles d’inhibition des basophiles par hautes dilutions d’histamine (ou autres produits homéopathique tels que Apis mellifera) devrait rester pour l’instant plus nuancée. De toute évidence, un tel protocole, qui prévoit l’inhibition de la production d’un « poison toxique » (histamine) par le même poison correspond très précisément à la doctrine hahnemanienne, base de l’homéopathie. Il n’est donc pas étonnant que les tenants de l’homéopathie aient fait des résultats positifs de ce type de protocole expérimental un cheval de bataille. Mais qu’en est-il exactement ?

Les premiers résultats avec ce type de protocole (inhibition de la dégranulation des basophiles et de la libération d’histamine) l’ont été par Jean Sainte-Laudy en collaboration avec et pour le compte des Laboratoires Boiron au début des années 8056. et ont été confirmés par l’équipe de Clamart (Fig. 3). Sainte-Laudy est resté fidèle à ce thème pendant près de 25 ans. Basé au départ sur une technique microscopique d’évaluation des basophiles légèrement différente de celle de Benveniste (bleu d’alcian), le modèle a passé depuis à l’évaluation plus objective des basophiles activés par cytométrie de flux57.

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Fig.3 Inhibition dégranulation anti-IgE par hautes dilutions histamine (F. Beauvais Fig. 3.4)

C’est avec la même technique objective que des résultats similaires ont été obtenus, au début des années 1990, par le groupe de Madeleine Ennis58 et celui de Lorenz en Allemagne59. De plus, une étude européenne multicentrique utilisant les mêmes réactifs, aussi bien avec la technique microscopique qu’avec la cytométrie de flux semble confirmer le phénomène60. Toutefois, une observation critique y met un bémol. Le groupe hollandais ayant effectué le plus grand nombre de tests ne trouve en fait aucun effet et les trois autres groupes décrivent des résultats incohérents en termes de dilutions soi-disant actives et de l’intensité d’inhibition. Dans cette étude Madeleine Ennis rapporte également des résultats esentiellement négatifs. (Fig. 4). De plus, bien que les mêmes réactifs aient été utilisés, il n’y a aucune similitude entre les résultats obtenus par les divers groupes. Il semble donc plutôt abusif, comme le fait l’auteur principal, l’homéopathe Belon forcément intéressé, d’affirmer une « confirmation multicentrique » pure et simple, affirmation reprise maintes fois sans aucun esprit critique.

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Fig.4. Inhibition anti-IgE par hautes dilutions d’histamine dans 4 laboratoires européens (F. Beauvais Fig. 23.1)

D’autant plus que les voix négatives ne manquent pas. Malgré une médiatisation regrettable pour une controverse scientifique, les résultats entièrement négatifs obtenus par deux équipes de chercheurs sérieux organisées par la BBC61 ne peuvent être écartés d’un revers de main. Plus important, un travail fouillé de mon ancien institut, décrivant en détail les protocoles suivis, les résultats bruts et la recherche d’artéfacts possibles, aboutit également à une conclusion négative62. Bien évidemment, ce travail n’est jamais cité dans la littérature homéopathique. À ce propos, une faiblesse des publications du groupe Sainte-Laudy et Boiron est que les résultats ne sont jamais présentés à l’état brut mais toujours interprétés par leurs auteurs, sous forme de pourcentages d’inhibition ou d’index plus ou moins complexes. De cette manière, il est impossible pour le lecteur critique de juger par lui-même si l’évaluation et les conclusions des auteurs sont correctes ou biaisées.

Ma propre conclusion, après 25 ans de publications répétées sur le même sujet est que l’inhibition des basophiles par histamine, à concentration moléculaire, est un phénomène scientifiquement bien établi, reposant sur récepteurs H1, H2 et H3 de ces cellules63. Par contre, l’inhibition par histamine à hautes dilutions homéopathiques ne peut être considérée sans équivoque et apparaît, même si apparente, comme suffisamment faible pour rester dans le cadre d’un « hasard organisé », comme discuté plus amplement ci-dessous.

Vers la biologie numérique, biorésonance et autres boites noires

Comme décrit de manière détaillée et assez fascinante par Francis Beauvais64, les activités de Jacques se détournèrent, dés le début des années 1990, de la dégranulation des basophiles pour se vouer à la transmission d’informations biologiques spécifiques par ondes électromagnétiques. Persuadé de l’existence de la mémoire de l’eau, il y fut amené de manière très logique. Déçu par les difficultés de reproductibilité du modèle basophile et échaudé par les controverses que ce modèle avait suscitées, il se tourna vers d’autres modèles biologiques apparemment plus fiables, celui du flux coronarien d’un cœur isolé de rat ou de cobaye (appareil de Langendorff) et celui du temps de coagulation in vitro. Je n’eus ni l’occasion ni l’intérêt de suivre les travaux de Jacques à cette époque, d’autant plus que ces travaux ne furent guère accessibles à l’entourage scientifique que sous forme de séminaires en petit comité et d’abstraits de quelques présentations65. Seule la relation très détaillée de Francis Beauvais parue en 2007 permet de se faire une meilleure idée des voies suivies, des expériences réalisées et des résultats obtenus. Il en résulte, sur le sujet de la transmission électromagnétique d’informations biologiques foule de questions et d’observations critiques. Une telle exégèse dépasse toutefois de loin les limites de ce recueil de réminiscences personnelles66

Cette période de sa vie amena à Jacques une continuité dans les enthousiasmes successifs, mais aussi bien des déboires et une isolation grandissante, au milieu d’un groupe de fidèles allant en s’amenuisant. Toutefois, la perception subjective du gourou méconnu mais dominant de la tête et des épaules ses contradicteurs ne fut certainement pas pour Jacques une nouveauté. Comme le montre ma narration, il avait commencé à s’y habituer bien avant l’affaire de la mémoire de l’eau.

Mais qu’en est-il sur le fond ? Est-il vraiment possible de transmettre par l’eau ou d’autres récepteurs biologiques, telles que cellules ou même un animal entier, une information biologique spécifique, comme l’a prétendu Jacques ? Et cela par ondes à basse fréquence avec des moyens électroniques aussi grossiers que ceux décrits ? Pour beaucoup de spécialistes compétents en la matière, comme le groupe d’électroniciens de l’Ecole Polytechnique de Lausanne67 ou l’équipe américaine très compétente incapable de reproduire les résultats en l’absence d’un collaborateur de Jacques, Jamel Aissa,68, la cause est entendue : la biologie numérique n’a pas dépassé le stade du fantasme.

Le dossier, toutefois, ne peut plus être mis sans autres aux archives et revient sur la table. Certaines expériences méritent une analyse plus approfondie69, d’autres sont pour le moins troublantes mais encore difficiles à vérifier ou évaluer, car connues uniquement sous forme de brevets70, ce qui les soustrait quelque peu à l’analyse scientifique habituelle et témoigne d’intérêts commerciaux sous-jacents. La situation actuelle nécessite donc une exégèse différenciée.

Curieusement, en lisant les passages de Francis Beauvais sur les premiers pas de Jacques en biologie numérique et son utilisation de l’appareil de Mora, prisé par certains homéopathes, je me suis rendu compte qu’à la même époque, début des années 90. nous avons partagé, mais pour des raisons très différentes une démarche assez similaire.

À cette époque, la biorésonance71, une pratique de médecine parallèle, se répandait comme un feu de paille dans les pays germanophones (Allemagne, Suisse, Autriche). Cette méthode prétendait aller plus loin que le simple diagnostic. Après avoir détecté les ondes électromagnétiques du patient, par l’entremise d’une électrode reliée à un amplificateur à basse fréquence très similaire à celui de Benveniste, l’appareil de biorésonance « inversait » les ondes « délétères » caractéristiques de la maladie et les réinfusait au patient, supposé par là même être en voie de guérison. Je me suis intéressé, comme allergologue à ce procédé, puisqu’il prétendait non seulement diagnostiquer les allergies mais les guérir, « effaçant » en quelques séances totalement indolores des affections aussi tenaces que le rhume des foins ou l’asthme allergique.

Bien que sceptique, j’ai investi passablement de temps dans cette affaire, espérant quand même être agréablement surpris. J’ai même consacré une semaine de mon existence à un cours très intensif en Allemagne, cours à l’issue duquel je reçus un beau diplôme officiel me certifiant comme biothérapeute. La seule utilité de ce certificat par la suite a été d’établir ma crédibilité dans les groupes de discussion pour ou contre la biorésonance… Il faut avouer que l’appareil était génial : il comblait la croyance instinctive de l’homme dans un monde d’ondes invisibles. La détection de ces ondes s’accompagnait de clignotants de diverses couleurs du plus bel effet, avec une pointe d’acupuncture électrique représenté par une aiguille mesurant la résistance électrique de la peau, reliée à un ohmmètre sous forme de cadran, dont les variations s’accompagnaient du sifflement d’une petite sirène. Irrésistible ! De plus, la transmission affirmée par les électrodes d’ondes électromagnétiques à des récipients remplis d’eau pure permettait de préparer tout un arsenal de médicaments homéopathiques. L’utilisation la plus raffinée qui nous fut enseignée durant cette semaine de cours fut dans le domaine des relations conjugales. En effet, il est bien logique que des conjoints en dispute émettent des ondes nuisibles l’un vis-à-vis de l’autre. Pour y remédier, c’est simple : il suffit de capter les ondes nocives d’un conjoint, de les inverser et de retransmettre ces ondes inversées à un flacon d’eau. Procédez de même avec l’autre conjoint, échangez les flacons, prescrivez à chacun 10 gouttes par jour d’eau magnétisée de l’autre conjoint et le tour est joué. Les pires conflits n’y résistent pas (sic !). Ça ne s’invente pas…

Pour revenir aux allergies, diverses études en double aveugle, y compris des manipulations assez sophistiquées où l’appareillage électronique était mis hors circuit à l’insu de tous les participants, ont clairement démontré que les résultats diagnostiques étaient entièrement aléatoires et les effets thérapeutiques présumés un produit de l’auto-illusion du thérapeute multiplié par la crédibilité du patient72. Malgré cela et moult mises en garde des cercles allergologiques officiels73, la biorésonance continue à être utilisée en Allemagne et en Suisse allemande, essentiellement par les naturopathes, homéopathes et autres tenants d’une médecine parallèle, parfois dite douce, comme un souffle du néant. À en juger par l’Internet, cette mode n’a pas épargné la France, où quelques homéopathes semblent en être restés à l’appareil de Mora74, un précurseur de l’appareil allemand actuel.

Réalités ou artéfacts : un essai d’enquête post-mortem

Vingt ans après, le dossier de « l’affaire Benveniste », comme celui d’une affaire criminelle non résolue, n’a pas encore trouvé sa solution définitive. Pour beaucoup de spectateurs non directement concernés, mal informés et incompétents, l’accusé est soit coupable soit innocent et les deux clans s’affrontent, par livres interposés75 ou blogs Internet76 comme dans toute affaire médiatisée. Assez curieusement, toutefois, il semble que l’enquête ait été menée jusqu’ici avant tout par des journalistes77, là aussi un peu comme dans une enquête criminelle où les journalistes fouineurs peuvent certes fournir des indices mais ne peuvent remplacer des enquêteurs professionnels.

Il y en a eu pourtant, des enquêteurs professionnels dont certains certainement compétents ; des experts donnant leur avis sur des manuscrits ou tentant des « reconstitutions » plus ou moins fidèles. Mais ils sont presque toujours intervenus en ordre dispersé et ont dû juger sur des indices isolés. Le seul effort d’experts collectif est représenté par les quelques rapports des Commissions scientifiques de l’INSERM78, mais là aussi le temps les pièces du dossier à disposition ne peuvent empêcher une certaine superficialité.

Le récit très fouillé de Francis Beauvais paru en 2007, les nombreux résultats originaux présentés pour la première fois me sont apparus comme autant de faits, non entièrement nouveaux, mais comme un faisceau de preuves matérielles permettant la réouverture de l’enquête et une nouvelle évaluation. Certes, tous les témoins de l’époque, de même que le principal « accusé » ne peuvent être interrogés à nouveau, ce qui donne à cette enquête un caractère strictement historique. Certains faits ou hypothèses ne pourront plus être vérifiés. Je veux cependant tenter l’aventure. Ma connaissance intime du dossier, de même que mon expérience professionnelle de plus de trente ans sur ce sujet me font croire que je peux apporter quelque contribution à une discussion qui n’a jamais eu vraiment lieu en profondeur. La question de base en face de « l’accusé » est donc : « Les faits rapportés sont-ils explicables par des causes connues, même triviales, telles que certains artéfacts, ou faut-il faire appel pour les expliquer, à des phénomènes physiques jusqu’ici insoupçonnés tels que la mémoire de l’eau ou l’information électromagnétique ? ». Mon enquête débutera donc par une chasse aux artéfacts, la reprise de certaines pistes, dont certaines n’ont été que peu ou pas suivies à l’époque.

Artéfacts biologiques

Une première source d’artéfacts est la variabilité intrinsèque considérable du système biologique considéré, la dégranulation du basophile sous l’effet de divers agents, en particulier des anticorps anti-IgE. Il faut remarquer tout d’abord que le phénomène observé au microscope par le groupe Benveniste avec les hautes dilutions n’est en fait pas une « dégranulation » mais une perte de coloration des granules (achromasie). Ce phénomène n’a pas du tout la même signification pathologique que la dégranulation effectivement observée par dilutions moléculaires d’anti-IgE (1-001 ug/ml) qui, elle, s’accompagne de libération d’histamine et d’autres médiateurs79. Ce phénomène d’achromasie n’a donc pas forcément une signification biologique et il faut doublement se méfier d’un artéfact.

Le deuxième point est que la réactivité intrinsèque du basophile est très variable d’un individu à l’autre (en anglais « releasability ») et est fortement dépendante de multiples facteurs intra- et extracellulaires. Certains individus ne répondent pas ou peu à l’effet des anti-IgE (« non responders ») : ils représentent 5–10 % des donneurs de sang pris au hasard80. D’autres, au contraire, ont des basophiles extrêmement fragiles. Les basophiles des sujets allergiques réagissent différemment à l’anti-IgE que ceux des sujets sains non allergiques. Le laboratoire de Clamart n’avait qu’indirectement accès à des donneurs de sang allergiques ; il a probablement souvent été fait appel à des donneurs dans la propre équipe. Il n’y a pas trace dans les publications ou la narration de F. Beauvais que ce facteur important de variation d’une expérience à l’autre ait été analysé.

Une variation biologique intrinsèque très similaire se retrouve dans le système du cœur isolé de cobaye ou de rat (appareil de Langendorff) utilisé pendant plusieurs années à Clamart pour mesurer le flux coronaire. Là, des variations saisonnières non maîtrisées (diète) ou dans l’immunisation des animaux ont également causé de multiples difficultés de reproductibilité.

Artéfacts techniques

Alors que l’effet des anti-IgE à faibles dilutions et à concentration moléculaire se retrouve pratiquement toujours, à part chez les non répondeurs, l’effet à hautes dilutions apparaît éminemment variable et peu reproductible. Ce qui paraît particulièrement suspect est que l’aspect périodique rythmique, observé dans une partie des expériences (Fig.1), ne se retrouve plus par la suite, faisant penser à des différences de pipetage, manipulations ou traitement des suspensions cellulaires. De même, il paraît suspect que ce ne soit souvent pas les mêmes dilutions qui se montrent « actives ». Les échantillons étaient apparemment fixés dans une solution éthanolique mais le temps écoulé entre incubation avec anti-IgE et lecture apparaît éminemment variable, de quelques heures à quelques jours. L’agitation apparemment importante et introduisant des quantités variables d’oxygène en solution, changeant avec le temps, peut aussi avoir été une source de variation. Le processus de comptage lui-même, prenant plusieurs heures pour 30–50 échantillons, peut avoir influencé les résultats. Il ne semble pas que ces facteurs d’artéfacts possibles aient été, parmi d’autres, sérieusement investigués par l’équipe de Clamart, car il en aurait été fait état dans le récit très fouillé de F. Beauvais. Comme exemple de recherche d’artéfacts, je citerai le récent travail infirmant l’effet de hautes dilutions d’histamine.

Un autre facteur à considérer sont les variations subtiles de concentration de divers ions essentiels à l’activation des basophiles (Ca2+, Mg, Na, K) qui surviennent lorsque divers réactifs dissous dans de l’eau distillée ou du sérum physiologique sont ajouter à une suspension cellulaire dans une solution tampon dite de « stimulation ». Comme nous l’avons récemment analysé81, de telles variations de l’ordre de 10–15 % peuvent avoir des effets dramatiques et totalement imprévisibles, car dépendant de sensibilités variant d’un donneur à l’autre. Comme démontré également, les variations ioniques s’appliquent aussi au phénomène d’achromasie des basophiles82.

En bref, on peut s’imaginer toute une série d’artéfacts possibles expliquant des différences plus ou moins aléatoires entre échantillons contrôles et hautes dilutions. A posteriori, toutefois, il est illusoire de faire porter l’enquête sur ces points qu’il est quasi impossible de reconstituer. Cela demanderait du reste un effort tout à fait disproportionné avec le bénéfice à attendre.

Endotoxines et autres facteurs

Parmi les facteurs pouvant expliquer certains des résultats erratiques observés aussi bien avec les basophiles qu’avec le modèle du cœur isolé est la contamination des réactifs ou des réceptacles organisés par endotoxines. Aussi bien les basophiles humains83 que le cœur isolé84, et même le processus de coagulation85 sont extrêmement sensibles à diverses endotoxines, qui sont quasi-ubiquitaires dans le monde biologique. On les rencontre partout, dans beaucoup de réactifs, où elles donnent lieu á de grossières erreurs d’interprétation86. On pourra objecter que l’activité des hautes dilutions était aboli par un chauffage à 80° alors que l’inactivation des endotoxines nécessite habituellement des températures plus élevées. Il faudrait toutefois vérifier ce point avec des endotoxines très diluées.87

Une observation certainement due aux endotoxines a été faite par Jacques du « sérum contaminé » originaire de France (mais pas des USA), actif dans le modèle du cœur isolé88. Cela est loin d’être un cas isolé et Jacques aurait mieux fait de chercher la cause, assez évidente, de cet artéfact avant d’ameuter le ministre de la Santé et le ban et l’arrière ban des autorités sanitaires. Le goût de Jacques pour les déclarations médiatiques fracassantes ont là aussi pris le pas sur le bon sens et la prudence. Cet épisode n’a pas contribué à restaurer sa crédibilité dans le monde scientifique français.

Un autre point important est la contamination de la vaisselle, tubes ou microplaques89. Dans les années 1980, il n’était guère d’usage d’utiliser pour des travaux biologiques in vitro « en ouvert » des réceptacles spécialement traités (« tissue culture grade ») pour éliminer les endotoxines. Et cela pour des raisons de disponibilité commerciale et d’économie. Nous nous sommes pourtant rendus compte de l’importance de ce facteur aussi bien pour l’eau que pour les réceptacles utilisés, dans tous les travaux avec des basophiles90. Là aussi, il n’est plus possible a posteriori d’effectuer une reconstitution mais l’hypothèse endotoxine, au vu d’expériences similaires dans d’autres groupes à la même époque, me semble être plausible pour expliquer au moins partie des résultats erratiques du groupe de Clamart.

Artéfacts d’interprétation

Un premier artifice d’interprétation est la variation considérable du comptage des basophiles au microscope, aussi bien dans les comptages répétés du même observateur sur le même échantillon ou sur des échantillons à double ou triple que dans les comptages du même échantillon par différents observateurs. J’avais déjà été frappé de ce fait lors de ma visite au laboratoire de Jacques et nous l’avions expérimenté dans notre propre laboratoire (voir plus haut) au point de considérer la méthode utilisée à Clamart comme quasi-inutilisable. Cette variation est confirmée par le rapport détaillé de F. Beauvais
(Fig. 2). Si les résultats sont représentés en terme de basophiles absolus comptés, on observe des variations de l’ordre de 100 %, allant de 28-56 pour un observateur (ED) et de 20–47 (FB) pour cinq échantillons contrôles à double, supposés être identiques91. Le comptage à double des échantillons montre également de très importantes variations, dépassant souvent 50 %. En d’autres termes, il y a dans cette technique passablement de roulette russe. Même un comptage à double laisse une grande variabilité ; il faudrait probablement pour obtenir une meilleure fiabilité effectuer de multiples déterminations sur plusieurs échantillons identiques, ce qui n’est pas faisable en pratique, vu le temps nécessaire aux manipulations et à la lecture. À noter quelques exceptions apparentes à cette variabilité, sur lesquelles nous reviendrons (Fig.5).

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Fig.5 Deux expériences de ED en Israel (27.2.87 ; 1.3.87) comptés en triple. Basophiles absolus. Noter l’extraordinaire concordance, comparée à Fig.2 (F.Beauvais, Annexe 2)

Cette variabilité importante a été le plus souvent masquée par une présentation particulière des résultats, d’une part sous forme de moyenne, d’autre part en terme de pourcentage de dégranulation. Il est évident que dans ces cas, la base de calcul (contrôle non stimulé ou haute dilution d’eau) jouera un rôle primordial et qu’au vu de la très grosse variation du même échantillon, le choix de la base considérée comme 0 % sera cruciale. Comment s’expliquer autrement la différence frappante entre les résultats bruts, par exemple sur l’effet de hautes dilutions d’anti-IgE ou d’anti-IgG (Fig. 6) qui ne montrent aucune différence notable, alors que c’est le cas pour les résultats exprimés en pourcentage de dégranulation (Fig. 7). ?

De surcroît, il existe de manière manifeste dans l’accumulation de données sur l’achromasie des basophiles par hautes dilutions un phénomène de sélection des expériences favorables, que j’avais coutume de dénommer « le hasard organisé ».

Face à 5 expériences sur 10 confirmant une thèse favorite, nombre d’expérimentateurs ont tendance à les mettre en exergue, alors que les autres, pour des raisons encore méconnues, « n’ont pas marché ». D’après le récit de F. Beauvais lui-même, Jacques était assez coutumier de cette attitude. Preuve en est donnée aussi par la sélection effectuée dans les expériences servant de base au travail de « confirmation » paru en 1991.

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Fig 6. Effet de hautes dilutions anti-IgE (rouge) ou anti-IgG (bleu) par deux expérimentateurs (ED, SG) exprimés en comptes absolus (F. Beauvais, Annexe 2)
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Fig.7 Effet anti-IgE, anti-IgG et contrôle eau diluée sur dégranulation des basophiles, exprimé en % de dégranulation (F. Beauvais, Fig 3.9)

En effet, seules 18 expériences sur 45 (40 %) et 19 sur 38 (50 %) ont été retenues92. Sur quels critères ? Cela ne peut s’expliquer par une dégranulation contrôle insuffisante, qui n’affecte guère plus de 10 % des donneurs de sang. En fait, pour d’autres esprits plus critiques et tant que l’on n’a pas trouvé les raisons de l’échec ou du succès, les variations rencontrées sont le fait du hasard, hasard influencé le plus souvent par des facteurs multiples et incontrôlés.

Il est souvent fait grand état. dans les travaux de Benveniste et les commentaires qu’ils ont suscités93 du rôle de la statistique, bonne ou mauvaise selon ses conclusions. Lorsqu’un phénomène biologique n’apparaît pas évident de l’observation des résultats bruts et au simple bon sens, il faut se méfier considérablement des conclusions basées sur un type d’analyse statistique mais contredites par d’autres. C’est en effet le cas dans cette affaire. C’est du reste bien d’un statisticien célèbre que vient l’expression : « La statistique est la forme la plus raffinée du mensonge »…

Fraude ou auto-illusion ?

S’est-il agi dans cette affaire d’une véritable fraude collective ou de fraudes individuelles couvertes par un patron plus ou moins conscient et complice. Certaines apparences n’ont pas manqué de le faire soupçonner ou même affirmer sans preuve « la plus grande arnaque scientifique de tous les temps »94 Particulièrement suspect aux yeux d’un observateur externe est le fait que les expériences sur basophiles et hautes dilutions ne semblaient vraiment convaincantes qu’entre les mains d’une personne, Elisabeth Davenas. On n’a pas manqué de relever que ses résultats étaient parfois « trop bons » (Fig) ou qu’elle relevait des effets que d’autres, dans des circonstances apparemment identiques, ne retrouvaient pas (Fig). Jacques a attribué les « meilleurs » résultats de sa fidèle collaboratrice Davenas à sa grande expérience dans le comptage des basophiles, Mais une analyse d’une expérience à l’aveugle comptée à double et en parallèle avec un autre observateur95 montre qu’en fait sa variabilité de lecture était quasi-équivalente à celle de l’autre observateur (F.B). Sur 35 échantillons comptés en double, la variabilité de ED est de 9.37 (range 0-42) alors que celle de FB, pour les mêmes échantillons est de 9.11 (range 0-22). Par contre, ED reconnaît plus de cellules comme basophiles (44.05 ; range 11-65) que FB (31.39 ; range 13-49). Quelle conclusion faut-il tirer du fait que dans certaines expériences de ED, la variation des doubles ou triples était quasi-nulle ?

À relever aussi que dans les expériences comparant hautes dilutions d’anti-IgE et anti-IgG, seule ED obtient une légère différence apparente dans les résultats exprimés en pourcentage de dégranulation, par rapport à l’autre observatrice SG (Fig. 8). Si les résultats sont exprimés en comptes de basophiles bruts, il est bien malaisé de voir un effet des hautes dilutions d’anti-IgE alors que pour les faibles dilutions, moléculaires, l’effet est évident (Fig. 6).

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Fig. 8 - Effet de anti-IgE et anti-IgG par deux observateurs différents (ED, SG, exprimés en % dégranulatioin ; comparer avec expression en comptes absolus Fig. 6 (Beauvais Fig. 17.3)

Quelle conclusion peut-on en tirer ? Je partage l’avis de F. Beauvais, on ne peut sérieusement considérer la possibilité d’une fraude délibérée, poursuivie par une ou plusieurs personnes pendant des années. Des cas de ce genre, comme celui des « souris peintes »96 ou de souris clonées97 ont été exposés au grand jour bien plus rapidement.

Par contre, il est manifeste que suite à une série d’observations apparentes difficiles à expliquer au premier abord, s’est mis en place dans l’esprit de Jacques et de certains de ses collaborateurs un phénomène d’auto-illusion, nourri par l’enthousiasme et l’excitation d’avoir peut-être fait une découverte révolutionnaire : la mémoire de l’eau.

À partir de ce moment-là, toute la recherche tend à vouloir mieux établir, reproduire et expliquer théoriquement le phénomène. Tout ce qui peut apparaître comme une confirmation est monté en épingle, tout ce qui apparaît comme un échec ou une contradiction est rejeté comme dû à des facteurs techniques encore mal maîtrisés. Dans ce processus, la fantaisie naturelle, l’imagination fertile et l’hubris de Jacques se voyant volontiers dans le rôle du prophète incompris ont joué une influence non négligeable.

Ce processus dit de « l’engagement » n’est du reste pas si rare dans l’histoire de la science académique. Sur la base d’une observation inexpliquée, le chercheur développe une théorie, qu’il va s’acharner parfois une vie durant à démontrer, sans se laisser démonter par une suite d’échecs expérimentaux. La recherche biologique industrielle, elle, est souvent obligée d’effectuer une démarche délibérément inverse. Il ne suffit pas de constater qu’un nouvel essai ou un nouveau test marche de temps en temps : il faut absolument trouver pourquoi il ne marche pas. Il paraît certain que le groupe de Jacques s’est attaché pendant de nombreuses années à se convaincre lui-même et son entourage de l’existence de la mémoire de l’eau. La priorité n’a jamais été de trouver « par où les souris sont entrées »98, c’est-à-dire la nature et les causes possibles d’une observation à considérer non comme une découverte majeure mais comme un artéfact.

Conclusions

Arrivé au terme de mon récit personnel et de cet essai d’enquête scientifique post-mortem, quelles conclusions peut-on tirer ? S’est il vraiment « passé quelque chose à Clamart », comme semblent toujours le croire certains des collaborateurs de Jacques ? Pour d’autres, avec du recul, l’aventure n’a effectivement été qu’une illusion basée sur des artéfacts. Comme scientifique n’ayant plus d’intérêts ni dans l’un ni dans l’autre camp, sur la base d’une longue expérience personnelle avec cette matière et à la suite d’une étude approfondie des nombreux documents et publications à disposition, j’en arrive à la même conclusion que la Commission Scientifique de l’INSERM, à laquelle j’avais refusé de participer il y a 20 ans, n’ayant aucune envie de participer à l’exécution publique de Jacques. La Commission « était unanime à souligner la disproportion entre les faits et leur interprétation. (…). Ces résultats apparaissent comme une curiosité de laboratoire à laquelle ne sont pas encore données d’explications satisfaisantes et dont la portée restera limitée »99.

Vingt ans après, l’explication définitive n’est toujours pas donnée mais il est venu s’y ajouter une suite d’observations documentées négatives ainsi qu’une conscience accrue de plusieurs sources possibles d’artéfacts, comme discuté plus haut. Ma conviction personnelle est que les résultats présentés par Jacques Benveniste et ses collaborateurs sur la dégranulation des basophiles ne justifient scientifiquement en aucune manière et ne prouvent pas l’hypothèse de la mémoire de l’eau.

Je ne me fais pas l’illusion que le diable puisse retourner dans sa bouteille. La polémique sur la mémoire de l’eau va continuer à faire des vagues périodiques. Malgré les dénégations de nombreux experts dans la physique de l’eau100, toute expérience relatant quelque modification externe au précieux liquide101 est instantanément interprétée, particulièrement par les médias102 et les tenants de l’homéopathie103, que cela arrange bien, comme justifiant a posteriori, les prédictions visionnaires de Jacques. Et lorsqu’un prix Nobel de médecine vient encore s’en mêler104, ceux qui doutent encore feront l’effet de fossiles jaloux et attardés. La controverse aura donc encore de beaux moments.

Le but de cette chronique est uniquement d’ajouter quelques réminiscences historiques et une analyse personnelle à une controverse qui restera dans l’histoire de la science. Pour moi, l’histoire de Jacques Benveniste, de la mémoire de l’eau et la biologie numérique reste avant tout non pas une dispute scientifique mais une odyssée personnelle digne de la tragédie grecque. Jacques Benveniste n’est pas, comme il ne dédaignait pas de s’y complaire, un Galilée des temps modernes, mais un scientifique brillant et doué sous bien des rapports et dont les travaux sur l’inflammation faisaient à juste titre autorité. Ces travaux ne reflétaient à mon sens pas l’originalité et le caractère de découverte fondamentale méritant le prix Nobel. Il n’en est pas moins ironique et triste que les seuls prix Nobel récoltés par Jacques à deux reprises aient été ceux de la dérision et de la satire105. La faute, à mon sens, n’est pas tant l’hostilité ou l’incompréhension d’un monde scientifique « officiel », comme il affectait de le croire, relayé par certains médias. En fait, le principal coupable de cette évolution regrettable a été Jacques lui-même, de par son caractère enthousiaste, fantaisiste, imaginatif, mais affligé aussi d’un manque d’autocritique et d’un ego surdimensionné. Tels sont les éléments d’une légende scientifique qui restera certainement une des plus fascinantes de la fin du XXe siècle.

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9 Lettres J. Benveniste à A. de Weck 18.12.1987 ; 29.1.1988 ; 9.2.1988 ; 24.2.1988

10 Lettres J. Benveniste à A.de Weck 18.12.1987 ; 29.1.1988 ; 9.2.1988 ; 24.2.1988

11 Alain de Weck. Memories, Failures and Dreams. Pro-Business Verlag. Berlin. 2008 451 p.

12 Lettres J. Benveniste à A.de Weck 18.12.1987 ; 29.1.1988 ; 9.2.1988 ; 24.2.1988

13 Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG. Leukocyte-dependent histamine release from rabbit platelets. The role of IgE, basophils, and a platelet-activating factor. J Exp Med. 1972 ; 136 : 1356-77

14 2nd International Workshop on Lymphokines, Ermatingen, June 1979

15 Lettres J. Benveniste à A.de Weck 18.12.1987 ; 29.1.1988 ; 9.2.1988 ; 24.2.1988

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Mis en ligne le 21 juillet 2009
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